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卡托普利片為抗高血壓藥物，是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，臨床上被廣泛應(yīng)用，屬于國(guó)家基本藥物目錄品種。制劑中卡托普利二硫化物(簡(jiǎn)稱二硫化物)是一種已知雜質(zhì)，目前行業(yè)內(nèi)普遍采用《中國(guó)藥典》規(guī)定的高效液相色譜法測(cè)定，外標(biāo)法定量。按照《中國(guó)藥典》中的色譜條件測(cè)定卡托普利二硫化物出峰慢、峰形差、理論板數(shù)低、使用大粒徑填料、耗時(shí)、難以快速定量，即使采用梯度洗脫也需運(yùn)行35min，還會(huì)導(dǎo)致基線波動(dòng)，影響準(zhǔn)確定量，而且梯度洗脫較等度洗脫重現(xiàn)性差。
目前中國(guó)藥典中藥品快速檢驗(yàn)技術(shù)不斷增加，在測(cè)定卡托普利片中卡托普利二硫化物時(shí)需要有效手段快速分離卡托普利二硫化物并準(zhǔn)確定量。超高效液相色譜法在藥物分析、食品檢測(cè)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等方面的研究已有不少報(bào)道，但目前還未見(jiàn)采用超高效液相色譜法測(cè)定卡通托普利中卡托普利二硫化物的報(bào)道。
對(duì)稱性二硫化物在自然界中廣泛存在，主要用于生物醫(yī)藥、工業(yè)生產(chǎn)和儲(chǔ)能材料等領(lǐng)域。卡托普利二硫化物是抗高血壓藥物卡托普利的合成中間體，主要用于制備成品藥和科學(xué)研究。對(duì)稱性二硫化物的合成及其巰基化的方法多種多樣有研究學(xué)者用五水合硫代硫酸鈉和九水合硫化鈉為原料來(lái)合成卡托普利二硫化物，并進(jìn)一步用鋅粉和硫酸將其巰基化從而得到卡托普利，迄今為止這一方案的具體實(shí)驗(yàn)條件尚未得到進(jìn)一步研究。
(1)、卡托普利二硫化物的檢查：精密稱取復(fù)方卡托普利片的細(xì)粉適量，約相當(dāng)于卡托普利片30mg，置50ml置瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理10分鐘，放冷，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，另取卡托普利二硫化物對(duì)照品，精密稱定，加甲醇適量溶解，用流動(dòng)相定量稀釋制成每1ml中約含10μg的溶液，作為對(duì)照品溶液；供試品溶液的色譜圖中如有與卡托普利二硫化物保留時(shí)間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，不得過(guò)卡托普利標(biāo)示量的3.5％；
(2)、卡托普利二硫化物含量均勻度的檢查：取復(fù)方卡托普利片2片，至100ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理使溶解，放冷，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取卡托普利片與氫氧噻嗪對(duì)照品，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml約含卡托普利片0.02mg與氫氧噻嗪0.07mg的混合溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算測(cè)定得出結(jié)果，應(yīng)符合中國(guó)藥典2000年版附錄XE的規(guī)定；
(3)、卡托普利二硫化物溶出度的檢查：取復(fù)方卡托普利片，按照溶出度測(cè)定法如中國(guó)藥典2000年版附錄XC的第一法，以0.02mol/L稀鹽酸1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘110轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)40分鐘，取溶液15ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，精密量取供試品溶液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取卡托普利片與氫氧噻嗪對(duì)照品適量，用溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml約含卡托普利片20μg與氫氧噻嗪6μg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液，同法測(cè)定得到色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片卡托普利片與氫氧噻嗪的溶出量，限度均為標(biāo)示量的75％，應(yīng)符合規(guī)定。
方法一：卡托普利二硫化物為卡托普利生產(chǎn)過(guò)程中的伴隨雜質(zhì)：
在1000ml三口瓶中加入50g游離酸、200g水、66g氨水?？刂茰囟?5℃保溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，控制在此溫度下滴加鹽酸102g，直至pH至0.5，攪拌30分鐘復(fù)測(cè)pH。加入3g鋅粉，加熱升溫到38℃，保溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完成后降至室溫用300g二氯甲烷分三次萃取。合并有機(jī)相，常減壓蒸餾二氯甲烷。蒸干后用80g乙酸乙酯重結(jié)晶，升溫至70℃溶清，緩慢降溫至5℃結(jié)晶。抽濾，減壓烘干。得卡托普利33g。
經(jīng)過(guò)檢測(cè)，滿足2015版《中國(guó)藥典》的標(biāo)準(zhǔn)。其中，產(chǎn)物的熔點(diǎn)為105～108℃（藥典標(biāo)準(zhǔn)104～110℃），比旋度為-126～130°（藥典標(biāo)準(zhǔn)-126～132°），二硫化物為0.2%（藥典標(biāo)準(zhǔn)小于1%）。純度在99.6%以上。
方法二：
首先，制備卡托普利二硫化物的原料藥1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸。異丁烯酸經(jīng)加成、氯化和酰胺化反應(yīng)后，拆分析出1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽，溶于硫酸氫鉀溶液中，室溫水解1.5h，乙酸乙酯萃取3次，濃縮，重結(jié)晶，得到原料藥。對(duì)二環(huán)己胺鹽在硫酸氫鉀中水解溫度進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)升溫水解后，萃取時(shí)會(huì)發(fā)生乳化現(xiàn)象，所以確定在室溫下延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至1.5h。
其次，原料藥依次與碳酸氫鈉、五水合硫代硫酸鈉和九水合硫化鈉反應(yīng)后鹽酸酸化固化，烘干，得到卡托普利二硫化物粉末。本文對(duì)回流時(shí)間、九水合硫化鈉的溶液濃度和投料比等反應(yīng)成敗的關(guān)鍵因素進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：75℃回流2.5小時(shí)，配置37.3%九水合硫化鈉溶液，按羧酸:九水合硫化鈉=1:0.62（摩爾比）反應(yīng)，可成功得到卡托普利二硫化物，產(chǎn)率97.84%。
最后，在保護(hù)氣氛中，卡托普利二硫化物與鋅粉和稀硫酸發(fā)生巰基化反應(yīng)得到卡托普利。通過(guò)正交試驗(yàn)，建立HPLC分析方法，正交試驗(yàn)得到的產(chǎn)物經(jīng)HPLC分析后，確定最佳條件：1mol/LH2SO4，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，投料摩爾比為卡托普利二硫化物:鋅粉:硫酸=1:10.5:6.5，產(chǎn)率84.74%。經(jīng)上述條件優(yōu)化后，卡托普利二硫化物的制備和巰基化兩步反應(yīng)作為制備卡托普利的關(guān)鍵步驟，綜合產(chǎn)率為82.91%，操作簡(jiǎn)單，對(duì)溴代路線制備卡托普利的工業(yè)化具有指導(dǎo)性意義。
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[2]譚金峰, & 馬云云. (2015). 超高效液相色譜法測(cè)定卡托普利片中卡托普利二硫化物含量. 化學(xué)分析計(jì)量(4), 36-39.
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