646055-63-2/2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的制備

背景及概述

含雜原子的螺環(huán)化合物特別是含氮原子的螺環(huán)化合物結(jié)構(gòu)片段在自然界和人工合成藥物中廣泛存在，近年來，螺環(huán)類化合物以其獨特的結(jié)構(gòu)在新藥開發(fā)和藥物結(jié)構(gòu)修飾方面引起人們越來越多的關(guān)注。其中，1，7-二氮螺［4. 4］壬烷是一類重要的醫(yī)藥和新藥研發(fā)中間體，含有這類核心結(jié)構(gòu)的化合物具有廣泛的生物活性。1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯英文名稱：1,7-Diazaspiro[4.4]nonane-7-carboxylic acid tert-butyl ester，中文別名：2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯，CAS號：646055-63-2，分子式：C12H22N2O2，分子量：226.315，密度：1.089g/cm3，沸點：319.425ºC at 760 mmHg。

制備

2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的制備可以氨基的脫芐胺保護基反應(yīng)制備[1]?；蛞?,6-二氮雜螺[4.4]壬烷為起始物料，經(jīng)與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)制備得到。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯合成反應(yīng)式

實驗操作：

方法一、

向 500 mL 三頸瓶中加入2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯-6-芐胺， 100 mL 乙醇和 1.0 g 10% 氫氧化鈀 - 活性炭， 用氫氣袋通入氫氣， 保持反應(yīng)瓶內(nèi)氫氣壓力1×10 5 ~1.5×10 5 Pa ， 環(huán)境溫度下攪拌過夜。薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)， 待原料藥點消失后， 過濾除去氫氧化鈀 -活性炭， 用乙醇洗滌濾餅， 濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，得2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯。

方法二、

取潔凈的三口反應(yīng)瓶，啟動攪拌裝置，加入2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷、二氯甲烷溶液，向體系中加入三乙胺，滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴畢，體系升溫至50℃，開啟冷卻回流裝置。反應(yīng)15小時，薄層色譜檢測反應(yīng)進度。待反應(yīng)結(jié)束時，去掉油浴，減壓蒸除溶劑，濃縮物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V（乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/20]純化得化合物2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯。

參考文獻

[1] TARGACEPT, INC.Patent: WO2006/23630 A2, 2006 ;