64506-49-6/索法酮的說明書

背景及概述^[1][2]

索法酮(sofalcone)，化學(xué)名為[ 5- (3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[ 3-[ 4-(3-甲基-2- 丁烯基)氧基] 苯基-1-氧代-2-丙烯基] 苯氧基] 乙酸，為一種胃黏膜保護劑和組織修復(fù)劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開發(fā)，1984 年 3 月在日本上市。

本品通過擴張胃黏膜血管，增加胃黏膜血流量和胃組織耗氧量，抑制前列腺素分解酶，從而增加胃內(nèi)前列腺素含量等藥理作用，發(fā)揮出較強的抗?jié)儭⑽葛つけＷo和促進胃黏膜修復(fù)作用。另外，本品對幽門螺旋桿菌有較強的抑制作用，并能抑制菌體對胃黏膜的黏附。因此，本品具有較好的臨床應(yīng)用價值。

用法用量^[3]

膠囊劑：50mg，25mg；顆粒劑：100mg/g

口服：每次100mg，每日3次。

作用和用途^[2]

索法酮具有顯著地抗乙醇、鹽酸、氫氧化鈉、醋酸及吲哚美辛等誘發(fā)的實驗性潰瘍作用。但索法酮抑制鹽酸、乙醇、鹽酸阿司匹林、水浸緊張和吲哚美辛引起的胃損傷時沒有任何的抗分泌作用，從而證實胃黏膜的保護是由索法酮提的。

索法酮能修復(fù)發(fā)生糜爛性和萎縮性胃炎的黏膜、阻止胃黏膜變薄、減少牛黃膽酸鈉引起的膠原纖維增殖、增加鼠胃黏液膠層厚度胃黏液膠層厚度、通過增加胃黏膜的血流量來增強胃黏膜的屏障作用，以及刺激硫酸化粘性物質(zhì)的生物合成。

索法酮通過抑制前列腺素新陳代謝酶的活性來增加內(nèi)源性的前列腺素，促進胃上皮細胞的遷移、增殖和恢復(fù)，并把多形核白細胞吸收到炎癥處，增加微血管的滲透性，增強對炎癥的反應(yīng)，促進抗氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化作用，以此產(chǎn)生對細胞的保護作用，保護胃黏膜，修復(fù)胃損傷，防止胃潰瘍的形成。索法酮能抑制巨噬細胞以及前脂肪細胞的變異，減少巨噬細胞和脂肪細胞之間的交叉發(fā)炎，增強胃黏膜的大分子糖蛋白的合成活性，加大糖蛋白在表層上皮細胞上的粘附強度，從而減少胃損傷。

索法酮能抑制幽門螺桿菌的趨化性，但索法酮對幽門螺桿菌聚集運動的抑制作用是劑量依賴性的。索法酮可以顯著的防止幽門螺桿菌附著到人類胃上皮細胞系（MKN 45）上，從而極大地減少這些細胞在幽門螺桿菌刺激下產(chǎn)生促炎細胞激素 IL-8、IL-1β 等的釋放。索法酮對幽門螺桿菌有顯著的殺菌作用，最小殺菌濃度為 55-222 µmol/L，50 %和 90 %抑菌時的最低濃度都是 100 mg/L，抑菌的濃度范圍 25-100 mg/L。

藥代動力學(xué)^[2]

索法酮的主要代謝物是查爾酮骨架的α、β 不飽和鍵的還原物二氫查爾酮衍生物和異戊烯基側(cè)鏈氧化物，主要有 5 種代謝物，代謝物的毒性不強于索法酮。索法酮在血漿中達到最高峰濃度的時間(Tmax)約為 1 h，血中半衰期(t1/2)約為 1 h，12 h后消失，健康者單次分別口服低(50 mg)、中(100 mg)、高(200 mg)三種劑量的索法酮干混懸劑后，Tmax和 t1/2基本不受劑量變化的影響。代謝物 2′-羧甲氧基-4，4′-二(3-甲基-2-丁烯氧基)二氫查爾酮在血漿中達到最高峰濃度的時間約為 3 h，SD 大鼠及 ICR 小鼠灌服索法酮 24 h 后，給藥量 90 %自糞便排泄，其余自尿液排泄。

服藥 48 h 有 6-8 %給藥量的異戊烯基側(cè)鏈氧化物自尿液中排泄。連續(xù)給藥無血濃度推移變化及蓄積性。索法酮急性毒性和亞急性慢性毒性較小，無特殊毒性，對生殖無影響，副作用輕微?；枷詽兒陀拈T螺桿菌感染的門診病人治愈率在 78.2 %以上.

不良反應(yīng)^[3]

偶見便秘、口渴、燒心等。

制備^[1]

抗胃潰瘍藥索法酮的合成以對羥基苯甲醛和 2，4 -二羥基苯乙酮為原料，經(jīng)烴基化、羥 醛縮合、水解制得目的物。

步驟1：4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛(1)的制備

將0.5g 碘化鉀、110g (0.8mol)碳酸鉀、61g (0.5mol)對羥基苯甲醛和 200mL 丙酮加入500mL 三頸瓶中，快速機械攪拌，控溫 55～60℃，滴加 97g (0.65mol)3-甲基-1-溴-2-丁烯，1h 滴完后，再反應(yīng)1h，濾除不溶性固體，淺黃色濾液減壓濃縮，得暗黃或 酒紅色油狀液體。加 20mL 石油醚，于 0 ℃下放置 12h，得白色或類白色晶體 88g，mp 19~20 ℃。產(chǎn)率 ：93%，IR，1H-NMR 與文獻一致。

步驟2：4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-羥基苯乙酮(2)的制備

將 0.5 g 碘化鉀、110 (0.8mol)K2CO3、76g (0.5mol)2，4-二羥基苯乙酮和 200mL 丙酮加入 500mL 三頸瓶中，快速機械攪拌，控溫 25~30 ℃，滴加 97g (0.65mol)3-甲基-1-溴-2-丁烯，1h 滴完，再反應(yīng) 1h，濾除不溶性固體，濾液濃縮至干加 40mL 30~60℃石油醚，0 ℃下放置 12h 或過夜，濾出晶體，石油醚洗滌，轉(zhuǎn)至培養(yǎng)皿揮發(fā)至干得 93g 白色柱狀晶體，mp 46~47 ℃，收率：85%，IR，1H-NMR 與文獻一致。

步驟3：4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-(乙氧羰基甲氧基)苯乙酮(3) 的制備

將 81.5g (0.37mol)22.、8g (0.5mol)KOH 加入 500 mL 三頸瓶中，加入丙酮 250mL，控溫 25~30℃，攪拌0.5 h 后，滴入 66g (0.4mol)溴醋酸乙酯，滴畢，反應(yīng) 3h。加 5g 活性炭，攪拌 0.5h 后濾出，濾液用 3mol/ L 鹽酸調(diào) pH3，加 入 50g 無水 Na2SO4 干燥，過濾，母液濃縮得土灰色固體，乙醚重結(jié)晶，得白色針狀產(chǎn)品 102g，mp60~61℃(文獻mp60~62℃)。 產(chǎn)率：90%，IR，1H-NM R 與文獻一致。

步驟4：索法酮(4)的制備

在 1000mL 三頸瓶中加入 35g (0.18 mol)1 和 62g (0.2mol)3，250mL 乙醇，升溫至 45 ℃，攪拌全溶后，滴入 240mL 20 %(1.2mol)KOH 水溶液，溫度控制在 45~50℃，0.5h 堿液滴完，得淺橙色澄清液體。45~50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng) 7h。 冷卻，析出黃色固體，95%乙醇洗滌，抽干。固體溶于 400mL 熱水中，滴加稀 HCl 調(diào)為 pH2，攪拌 5min，冷卻，濾出淺黃色固體。干得粗品，乙醇重結(jié)晶得淡黃晶體 78g，mp142～ 142.5℃(文獻mp141~142℃)，產(chǎn)率：85.5 %，元素分析計算值 C71.98%，H6.71%，O21.31%，實測值 C71.89%，H6.74 %，O21.36 %。 IR，1H-NMR 與文獻一致。

主要參考資料

[1] 索法酮的合成

[2] 抗胃潰瘍藥索法酮的合成、表征及抗菌性能的研究

[3] 實用處方及非處方藥物大全