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六甲蜜胺(hexamethylmelamine，HMM，altretamine)，又名六甲三聚氰胺，是臨床療效肯定的抗癌藥。白色結(jié)晶，m.p.172～174℃，在水中溶解很小，溶于有機溶劑，在溫室干燥條件下穩(wěn)定。1950年將六甲蜜胺作為抗癌藥三亞胺嗪(TEM)的衍生物，進(jìn)行抗腫瘤篩選。它對小鼠肉瘤180，大鼠癌肉瘤W256有效，但對小鼠白血病L1210、P388和Lewis肺癌等動物腫瘤無抑制作用。早期臨床試用雖對某些人體腫瘤有效，但未被重視。至75年發(fā)現(xiàn)它對小鼠漿細(xì)胞瘤和接種于抑制免疫的小鼠的人體支氣管瘤有效，才重新對它發(fā)生興趣。六甲蜜胺最初被誤認(rèn)為烴化劑，但它及其代謝物均不與烴化試劑對硝基芐基吡啶(NBP)反應(yīng)。對烴化劑抗藥的患者對六甲蜜胺敏感，由此否定了它具有烴化作用。它亦不是葉酸拮抗劑，在體外六甲蜜胺抑制3H-胸腺嘧啶核苷和3H尿嘧啶核苷摻入DNA和RNA，同時亦抑制蛋白質(zhì)合成。但它的抗癌作用機制還有待證明。六甲蜜胺口服吸收很快。人口服0.5～4小時后血藥濃度達(dá)最高峰，血漿中藥物高峰濃度為0.2～20.8μg/ml，半壽期4.66～10.2小時。用藥2～3周未見藥物在血漿中有蓄積。它在體內(nèi)經(jīng)肝微粒體去甲基，已測定有9個去甲代謝物，其中5個主要的為單去甲的五甲蜜胺，N2、N4、N6三甲蜜胺，N2，N4二甲蜜胺、單甲蜜胺和蜜胺。
本品為嘧啶類抗代謝藥物，作用于細(xì)胞S期。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與烷化劑三乙烯三聚氰胺相似，但作用方式不同，與順鉑及烷化劑無交叉耐藥性。可抑制二氫葉酸還原酶，抑制胸腺嘧啶和尿嘧啶摻入DNA和RNA，從而抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成。本藥脂溶性高，口服吸收快，1～3小時血藥濃度達(dá)峰值，生物利用度個體差異大。血漿半衰期為2.9～10.2小時，在體內(nèi)迅速經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶去甲基化成為N-去甲基代謝物，其代謝物易進(jìn)入腦脊液，這可能與其神經(jīng)毒性有關(guān)。本藥主要以其代謝物形式隨尿排泄，24小時內(nèi)排出61%，72小時內(nèi)排出89%。
六甲蜜胺主要用于治療卵巢癌，也可用于治療支氣管肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部癌、慢性粒細(xì)胞白血病等。
口服，每日10～16mg/kg，分4次服，21天為一療程，或每日6～8mg/kg，90日為一療程。聯(lián)合方案中，推薦總量為按體表面積150～200mg/m2，連用14天，耐受性好。飯后1～1.5小時或睡前服用能減少胃腸道反應(yīng)。
1.嚴(yán)重惡心嘔吐為劑量限制性毒性，骨髓抑制輕至中度，以白細(xì)胞降低為著，多發(fā)生于治療1周后，3～4周達(dá)最低點。
2.中樞或周圍神經(jīng)毒出現(xiàn)于長期服用后，為劑量限制性毒性，停藥4～5月可減輕或消失。
3.偶有脫發(fā)、膀胱炎、皮疹、瘙癢、體重減輕等。
1.對本品過敏者禁用。
2.已有嚴(yán)重骨髓抑制者禁用。
3.已有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性者禁用。
4.孕婦禁用。
1.用藥期間應(yīng)定期查血象及肝功能。
2.FDA對本藥的妊娠安全性分級為D級。
3.大于65歲老年患者酌情減量。
1.與單胺氧化酶抑制劑、抗抑郁藥合用可導(dǎo)致嚴(yán)重的直立性低血壓，應(yīng)慎用。
2.與甲氧氯普胺合用可致肌張力障礙。
3.與維生素B6同時使用，可能減輕周圍神經(jīng)毒性。
片劑：50mg；100mg。膠囊劑：50mg；100mg。
步驟1）：二甲胺丙酮溶液的制備：在二甲胺水溶液中加入固堿，使產(chǎn)生的二甲胺氣體通過干燥裝置被丙酮吸收，至丙酮中含二甲胺達(dá)30%左右即成。
步驟2）：六甲蜜胺的合成：于51三頸瓶中，加入三氯聚氰2009及丙酮，在室溫下攪拌溶解后，緩緩滴加二甲胺丙酮溶液，控制溫度不超過4℃。加畢，于40℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)畢，過濾，濾液放置過夜。翌日濾得六甲蜜胺粗品結(jié)晶，用水洗滌，抽千，于80℃左右干燥。干后，再用20倍量的無水乙醇重結(jié)晶，得六甲蜜胺白色結(jié)晶180g，收率79.6%。熔點169.5~173.6℃。
[1] 中國醫(yī)學(xué)百科全書·十八藥物學(xué)與藥理學(xué)
[2] 臨床用藥速查手冊
[3] 新編臨床藥物學(xué)
[4] 抗癌藥六甲蜜胺的合成