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去甲氨噻肟酸乙酯主要用于頭孢類抗生素的合成，是合成β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢克肟、頭孢噻唑、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢匹羅等的重要側(cè)鏈中間體，是非常具有發(fā)展前景的高附加值的醫(yī)藥中間體之一。該類藥物具有廣譜抗菌活性，對敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染有顯著療效，對腎臟基本無毒，是臨床應(yīng)用于治療感染性疾病的重要抗生素類藥物。
目前合成的去甲氨噻肟酸乙酯外觀顏色較深，市場對去甲氨噻肟酸乙酯的純度要求越來越高，這也符合市場及國家對原料藥及藥品的要求越來越高的趨勢。
專利CN200710013072合成的去甲氨噻肟酸乙酯HPLC純度僅為98.5～98.8％，雜質(zhì)含量較高；專利CN201611253427合成的去甲氨噻肟酸乙酯雖然純度較高，但生產(chǎn)過程中需要使用大量溴素及AMP等原料，生產(chǎn)成本較高。
CN201811099809.9提供一種高純度去甲氨噻肟酸乙酯的制備方法。該制備方法工藝簡單，有效的提高了去甲氨噻肟酸乙酯的純度，優(yōu)化了產(chǎn)品質(zhì)量，成本低，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所述的高純度去甲氨噻肟酸乙酯的制備方法，具體包括以下步驟：(1)向去甲氨噻肟酸乙酯粗品中加入混合溶劑，升溫后保溫攪拌；(2)加入鹽酸調(diào)節(jié)體系pH，體系溶清后，加入活性炭和還原劑進(jìn)行攪拌；
(3)過濾除去活性炭，濾液用有機(jī)堿調(diào)節(jié)體系pH在4.5-6.5，然后保溫反應(yīng)；(4)降溫甩濾得到去甲氨噻肟酸乙酯精品。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：本發(fā)明所述的高純度去甲氨噻肟酸乙酯的制備方法，工藝簡單，有效的提高了去甲氨噻肟酸乙酯的純度，純度在99.85％以上，優(yōu)化了產(chǎn)品質(zhì)量，成本低，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
頭孢他啶是非常重要的第三代半合成頭孢類抗生素之一，它的上游產(chǎn)品-頭孢他 啶側(cè)鏈酸乙酯、頭孢他啶側(cè)鏈酸及其活性酯不僅是生產(chǎn)頭孢他啶藥物的重要中間體，而且是生產(chǎn)第四代頭孢類抗生素的中間體，應(yīng)用前景廣闊。頭孢他啶側(cè)鏈酸乙酯的品質(zhì)與收率直接影響所合成的頭孢他啶的質(zhì)量好壞和成本高低。CN201510967718.2提供一種一鍋法合成頭孢他啶側(cè)鏈酸乙酯方法，具有方法簡單、工藝穩(wěn)定的特點(diǎn)，產(chǎn)品純度高、收率高。包括如下步驟：
(1)將4-溴乙酰乙酸乙酯溶于水中，滴加亞硝酸鈉水溶液和15％～25％的硫酸，滴加完后，保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，萃取，萃取液用飽和碳酸鉀或碳酸鈉水溶液洗滌，蒸餾，得肟 化溶液；
(2)將硫脲加入到水和甲醇的混合液中，然后滴加肟化溶液，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；
(3)調(diào)節(jié)去甲氨噻肟酸乙酯溶液的pH，然后加入溴代異丁酸叔丁酯、相轉(zhuǎn)移催化劑保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冷卻后抽濾，得頭孢他啶側(cè)鏈酸乙酯。
頭孢地尼活性硫酯，化學(xué)名稱為：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，簡稱CAEM，分子式為：C14H10O3N4S2分子量為：378。CAEM是生產(chǎn)第三代頭孢菌素頭孢地尼的重要原料，活性酯法合成頭孢地尼與酰氯法相比，降低了酰化反應(yīng)時發(fā)生異構(gòu)化的幾率，雜質(zhì)E-異構(gòu)體生成減少。
目前，國外以及國內(nèi)逐步采用(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯代替為(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸(2-巰基苯并噻唑)酯，與7-AVCA反應(yīng)生成頭孢地尼。CN201511010298.5提供一種頭孢地尼活性硫酯的合成方法，縮短工藝流程，收率高，產(chǎn)品純度高，成本低，不產(chǎn)生廢水。包括以下步驟：
(1)醇與非質(zhì)子極性溶劑組成的混合溶劑中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和無機(jī)堿，反應(yīng)，然后滴加醋酸酐，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降溫、抽濾，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸鹽與非質(zhì)子極性溶劑的加合物；
(2)在有機(jī)溶劑中投入步驟(1)得到的加合物和DM，滴加亞磷酸三乙酯，進(jìn)行酯化反應(yīng)，降溫、抽濾，得到頭孢地尼活性硫酯。
本發(fā)明的總化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
[1]CN201811099809.9 高純度去甲氨噻肟酸乙酯的制備方法
[2]CN201510967718.2 一鍋法合成頭孢他啶側(cè)鏈酸乙酯的方法
[3]CN201511010298.5 頭孢地尼活性硫酯的合成方法