64169-34-2 / 5-溴苯酞的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

5-溴苯酞是重要的精細化工中間體，廣泛的應(yīng)用于印染、農(nóng)藥、醫(yī)藥的成產(chǎn)等化工領(lǐng)域,是合成抗抑郁藥物西酞普蘭的重要中間體。

制備^[1-2]

報道一、

將鄰苯二甲酸酐（100g，674mmol），氫氧化鈉（61.6g，1482mmol，96%）加入到水（300mL）中，加熱至40℃，攪拌反應(yīng)1h；然后40℃下緩慢滴加液溴，滴完后緩慢升溫到80-85℃。在80-85℃攪拌30min，繼續(xù)升溫到90-95℃，攪拌反應(yīng)10-15h，棕色褪去，TLC檢測確認反應(yīng)完全，降溫至10℃以下，保持1h，抽濾，用冰水(200ml)淋洗，淋洗至固體白色無黃色或棕色。白色固體轉(zhuǎn)入三口瓶，加水180g，攪拌并加熱升溫回流，攪拌保溫2h至溶清，pH=3。加鹽酸19ml，調(diào)pH=1，用乙酸乙酯萃?。?00mL*2），乙酸乙酯層用質(zhì)量百分濃度25%氯化鈉溶液（200mL）洗滌。減壓蒸除溶劑，干燥后得白色5-溴代鄰苯二甲酸（117.3g，收率70.9%）。¹HNMR(CDCl₃):7.79(1H,s),7.79(1H,d,J=6Hz),7.68(1H,d,J=5.6Hz)。

將硼氫化鈉（12.6g，330mmol）加入乙醇（300mL）和水（50mL）的混和溶劑中，20-30℃攪拌下分4批加入5-溴代鄰苯二甲酸（30.0g，132mmol,每批加入后攪拌30min）。加完后保溫反應(yīng)2h，20-30℃下滴加鹽酸溶液(質(zhì)量百分濃度18%，180g，883.5mmol),滴完后加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)3h，減壓蒸去乙醇，得含水白色固體。固體加甲苯（225ml），水（300ml），45-55℃攪拌30min，至上下澄清。分液，水層再用甲苯（150mL*1）萃取。合并甲苯層，飽和食鹽水(150ml*1)洗滌。分得甲苯層，加水225ml，氫氧化鈉(6g),80℃攪拌反應(yīng)3h。趁熱分去甲苯層，再用甲苯(50ml*1)萃取。分得水層降溫至30℃滴加鹽酸(21.0g)，加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)2-3h。降至50℃加甲苯（225ml*1,150ml*1）萃取。合并甲苯，水洗（50ml*1）。常壓濃縮甲苯層到5.5X，緩慢降溫到50℃析出白色晶體，50℃攪拌1h，再緩慢降溫至0-5℃保溫1h。過濾，冰甲苯(60ml)淋洗，壓實，固體干燥后得到白色的5-溴苯酞（13.7g，收率48.5%），HPLC：98.0%。¹HNMR(CDCl₃)：7.81(1H，d,J=6.4Hz),7.70(2H,d,J=6.4Hz),5.33(2H,S)。

報道二、

在500ml四口燒瓶中加入260ml98％濃硫酸和100g(0.68mol)鄰苯二甲酰亞胺，攪拌溶液，在20～25℃滴加59g(85％，0.80mol)硝酸(溶于54ml98％濃硫酸)，滴畢在20～25℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時。將反應(yīng)混和物倒入1000ml碎冰中，室溫過濾，水洗至中性，烘干得白色固體4-硝基鄰苯二甲酰亞胺92.7g，收率71.0％，mp：198～200℃。

在500ml四口燒瓶中加入22.4g(0.40mol)鐵粉，lg(0.019mol)氯化銨，2ml36％(0.065mol)濃鹽酸，2ml(0.035mol)冰醋酸，100ml水，加熱到40～50℃，分批加入19.2g(0.1mol)4-硝基鄰苯二甲酰亞胺，劇烈攪拌下，升溫到60～70℃，保溫反應(yīng)5小時，滴加少量飽和碳酸鈉溶液，使體系的PH值為中性，冷卻過濾得固體物，烘干，物料用100～120mlDMF溶解，加熱至70℃左右，攪拌15分鐘，熱過濾，濾液蒸干，過濾，用乙醇洗滌濾餅，得淡黃色固體12.8g，收率79.0％，mp.293～295℃。

在500ml四口燒瓶中加入100g(1.53mol)鋅粉，100g30％(0.75mol)液堿，200ml水，冷卻至0℃，攪拌下控溫5℃以下分批加入50g(0.309mol)4-氨基鄰苯二甲酰亞胺，1～2小時加完，再攪拌1小時，加入150ml水，升溫至75～80℃，保溫反應(yīng)12小時，冷卻過濾，濾液中加入145g30％(1.19mol)工業(yè)鹽酸，升溫回流1小時，冷卻至室溫，滴加液堿調(diào)PH至7～8，過濾，水洗，烘干得淡黃色固體5-氨基苯酞39.1g，收率85.0％，mp.193～195℃。

在500ml四口燒瓶中加入29.8g(0.2mol)5-氨基苯酞，90ml48％(0.78mol)氫溴酸，冷卻到0℃，攪拌下將含有14.6g(0.21mol)的亞硝酸鈉(溶于74ml水)滴加到上述溶液中，溫度控制在0～5℃，滴畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。攪拌下將重氮鹽溶液分批加入17.3g(0.12mol)溴化亞銅溶于128ml48％氫溴酸的熱溶液中(70～75℃)，加完后再保溫反應(yīng)2小時，冷卻過濾，水洗至中性，烘干得淡黃色固體5-溴苯酞36.2g，收率85.0％，mp.163～165℃。

應(yīng)用^[3]

CN200610154721.3公開了一種抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝。它是以烷基苯為反應(yīng)溶劑，以碘化亞銅、碘化鉀和N，N’-二甲基乙二胺為組合催化劑，5-溴苯酞和氰化鈉在氮氣保護下在100~150℃反應(yīng)20~48小時，隨后減壓回收溶劑，接著加入水，過濾，水洗，最后濾出物用乙醇重結(jié)晶分離得到5-氰基苯酞，5-溴苯酞和氰化鈉的摩爾當(dāng)量比例為1∶1.0~2.0；碘化亞銅的用量為5-溴苯酞的5~30%摩爾當(dāng)量，碘化鉀的用量為碘化亞銅的1.5~3摩爾當(dāng)量；N，N’-二甲基乙二胺的用量為5-溴苯酞的1~1.5摩爾當(dāng)量。本發(fā)明具有以下優(yōu)點：1)反應(yīng)條件溫和；2)反應(yīng)工藝流程短；3)使用廉價的試劑；4)投料和后處理都非常簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN201710406653.3一種5?溴苯酞的工業(yè)化制備方法

[2][中國發(fā)明]CN200410090251.X5-溴苯酞的合成

[3]CN200610154721.3抗抑郁藥西酞普蘭關(guān)鍵中間體5-氰基苯酞的制備工藝