基本特性
對(duì)氯碘苯(1-Chloro-4-iodobenzene)又名1-氯-4-碘苯、4-氯碘苯，其分子式為C6H4ClI，分子量為238.45，CAS號(hào)為637-87-6，其室溫下為白色至淡黃色晶體粉末，熔點(diǎn)53-54 ℃，沸點(diǎn)226-227 ℃。
合成方法[1]
文獻(xiàn)報(bào)道的合成對(duì)氯碘苯的方法主要有以下三種：(1)以對(duì)碘苯胺為原料經(jīng)氯化再脫胺得到，對(duì)碘苯胺價(jià)格昂貴，且總收率較低；(2)以對(duì)氯苯胺為原料經(jīng)疊氮化、碘甲烷碘代得產(chǎn)品，此過(guò)程中芳基疊氮烷操作危險(xiǎn)易引起爆炸，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；(3)以對(duì)氯苯胺為原料經(jīng)重氮化，碘代反應(yīng)得產(chǎn)品，由于副產(chǎn)物較多，需要柱色譜分離，操作復(fù)雜不易工業(yè)化。
應(yīng)用
對(duì)氯碘苯是同時(shí)含有兩種不同鹵素基團(tuán)(氯、碘)的芳香族有機(jī)合成中間體，可以利用氯和碘的反應(yīng)活性不同的差別，與不同活性基團(tuán)反應(yīng)合成多種取代官能團(tuán)化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥以及材料等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用，其合成與應(yīng)用極具研究?jī)r(jià)值。
（1）合成恩格列凈[2]
恩格列凈(Empagliflozin，EBI-10773)，CAS 號(hào)為：[864070-43-9]，中文化學(xué)名為:(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，是由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)和禮來(lái)公司(Eli LillyCompany)聯(lián)合研發(fā)，于2014年8月獲得美國(guó)食品藥物管理局FDA認(rèn)證，是FDA繼2013年3月29日批準(zhǔn)強(qiáng)生制藥公司的卡格列凈(canagliflozin，Invokana)和2014年1月8日批準(zhǔn)阿斯利康公司的達(dá)格列凈(dapagliflozin，F(xiàn)arxiga)之后，第3個(gè)具有抑制SGLT 2新作用機(jī)制的治療糖尿病新藥。
甘肅成紀(jì)生物藥業(yè)有限公司提供了一種以2,3,4,6?四?O?芐基?D?吡喃葡萄糖酸?1,5?內(nèi)酯和對(duì)氯碘苯為原料合成恩格列凈的方法，這種制備恩格列凈的新方法合成路線較短，反應(yīng)中所用到的物料均容易得到，中間體易純化，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程操作簡(jiǎn)單，總收率較高，而且此路線有利于環(huán)保，利于產(chǎn)業(yè)化。具體的合成路徑如下：
A）在堿作用下，以2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對(duì)氯碘苯為原料，制備式II所示的中間體(1-羥基-1-對(duì)氯苯基-2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖，以下可簡(jiǎn)稱為中間體II)，反應(yīng)式如式3所示。其中，所述堿優(yōu)選為正丁基鋰(n-BuLi)。所述2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對(duì)氯碘苯的摩爾比優(yōu)選為1：1～5：1，更優(yōu)選為(1.4～1.6)：1。所述正丁基鋰和對(duì)氯碘苯的摩爾比優(yōu)選為1：1～5：1，更優(yōu)選為(1.4～1.6)：1。
B）得到式II所示的中間體后，采用還原劑，通過(guò)還原反應(yīng)消除中間體II中異頭碳上的羥基，得到1-對(duì)氯苯基-2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖，以下可簡(jiǎn)稱為中間體III)，所述還原劑優(yōu)選為三乙基硅烷和三氯化鋁的混合物。
C）以(S)-3-苯氧基四氫呋喃和中間體III及多聚甲醛為原料，經(jīng)反應(yīng)，得到式IV所示的中間體(即芐基保護(hù)的恩格列凈，以下可簡(jiǎn)稱為中間體IV)，再脫掉所述式IV所示的中間體上的芐基保護(hù)基，得到恩格列凈。反應(yīng)結(jié)束后，將得到的反應(yīng)液過(guò)濾，取濾液減壓濃縮，剩余物中加入乙酸異丙酯，溫度可升至45 oC，再冷卻至0 oC，析出固體，過(guò)濾，所得濾餅用乙酸異丙酯洗滌，經(jīng)干燥，得到呈白色固體狀的恩格列凈。
（2）合成2-甲基-2-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇[3]
2-甲基-2-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇的英文化學(xué)名為2-(4-chlorophenyl)-2-methylpropane-1,3-diol，化學(xué)文摘(CAS)號(hào)2109-24-2，目前文獻(xiàn)中未發(fā)現(xiàn)該化合物的制備方法
南京優(yōu)氟醫(yī)藥科技有限公司提供了一種以對(duì)氯碘苯和丙二酸二乙酯為起始原料合成合成2-甲基-2-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇。合成路徑如下圖所示：首先，對(duì)氯碘苯和丙二酸二乙酯經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制備生成化合物3；化合物3再與碘甲烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)，制得化合物4；化合物4和氫化鋁鋰反應(yīng)，得到2?甲基?2?(4?氯苯基)?1,3?丙二醇粗品；最后，2?甲基?2?(4?氯苯基)?1,3?丙二醇經(jīng)過(guò)重結(jié)晶工序，得到目標(biāo)產(chǎn)物2?甲基?2?(4?氯苯基)?1,3?丙二醇。
參考文獻(xiàn)
[1] 郭敬, 白雪峰, 呂宏飛. 對(duì)溴碘苯的合成研究[J]. 化學(xué)與粘合, 2009(06):17-18.
[2] [中國(guó)發(fā)明專利] CN202010271660.9一種2-甲基-2-（4-氯苯基）-1,3-丙二醇的生產(chǎn)工藝.
[3] [中國(guó)發(fā)明專利] CN201610463222.6一種恩格列凈的合成方法.
