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苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）(PhenytoinSodium，PHT-Na)又名大侖丁，系二苯乙內(nèi)酰脲類鈉鹽，是抗癲癇大發(fā)作的首選藥物。常用于抗癲癇、抗心律失常、抗三叉神經(jīng)痛、抗輕度高血壓。由于PHT-Na有廣泛的生物學(xué)活性和藥理治療作用，臨床上也常將其用于其它疾病的治療，許多以前的副作用，現(xiàn)在都被試用于相關(guān)疾病的治療上，并取得了良好效果。
片劑：50mg，100mg。粉針劑：100mg，250mg。
二苯乙內(nèi)酰脲對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)有高度選擇性的抑制作用，防止異常放電的傳播，從而抗癲癇。其作用機(jī)制尚未完全闡明，可能主要與穩(wěn)定細(xì)胞膜，減少高頻放電的擴(kuò)散有關(guān)。亦可能本品能增加腦中抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的含量有關(guān)。用于癲癇的大發(fā)作、局限性發(fā)作有較好的療效，對(duì)精神性發(fā)作次之，對(duì)小發(fā)作無效。此外還用于治療三叉神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛、抗心律失常和輕癥高血壓的治療。
1. 促進(jìn)傷口愈合
苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)有牙齦增生的副作用，1958年Shapiro首次將苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）應(yīng)用于牙齦創(chuàng)面的治療，發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉確能促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。臨床上已有將其用于治療創(chuàng)面愈合的報(bào)道，并取得了理想效果。近十多年來的研究證明，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制主要有以下幾方面：①減輕創(chuàng)面炎癥的反應(yīng)。苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）具有穩(wěn)定溶酶體膜，抗脂質(zhì)過氧化作用，抑制前列腺素的產(chǎn)生。在臨床應(yīng)用中往往能減輕局部的疼痛、水腫，減少炎性滲出。②加速肉芽組織的生長(zhǎng)。苯妥英鈉能降低膠原酶的合成與釋放，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)生長(zhǎng)因子的活性水平。在應(yīng)用中能使肉芽組織生長(zhǎng)增快，改善局部血液循環(huán)，加速創(chuàng)面的愈合。③減輕創(chuàng)面的感染。苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）為堿性藥物，它變了創(chuàng)面局部pH值，使創(chuàng)面不利于細(xì)菌的生長(zhǎng)；苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）使肉芽組織生長(zhǎng)增快，增強(qiáng)局部抗感染能力；苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）對(duì)革蘭氏陰性桿菌有直接抑制作用，應(yīng)用苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）后，創(chuàng)面細(xì)菌多能減少或陰轉(zhuǎn)。基于此，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）現(xiàn)已多方面應(yīng)用于下肢潰瘍、骨髓炎竇道、麻風(fēng)潰瘍、糖尿病皮膚潰瘍、口腔潰瘍、褥瘡、宮頸癌放療后手術(shù)傷口愈合及外傷創(chuàng)面愈合困難等，都取得了較好效果。近年還有將0.5%聚維酮碘溶液與苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）合用，能更有效的提高延遲愈合創(chuàng)面的療效，而用于延遲愈合傷口的治療。此外，有研究表明，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）對(duì)大鼠冰乙酸燒灼性胃潰瘍有明顯的抑制作用，與雷尼替丁的保護(hù)作用相近，提示它可能在胃潰瘍面愈合治療中也有一定的促進(jìn)作用。
2. 治療偏頭痛
研究證明，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）作為生物電調(diào)節(jié)劑治療偏頭痛，特別是伴隨神經(jīng)癥的偏頭痛病人，療效顯著。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，典型偏頭痛及非典型偏頭痛有效率為74.36%，所有神經(jīng)癥治療有效的病人其偏頭痛治療均有效。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制與血管活性物質(zhì)的增多、腦內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)突然活躍或和直接作用于腎上腺素能神經(jīng)末梢有關(guān)，并與存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的內(nèi)源性調(diào)整疼痛信號(hào)傳遞機(jī)制水平變化有關(guān)。國(guó)外研究證實(shí)，疼痛與軸突的發(fā)放與突觸的傳遞密切關(guān)聯(lián)，苯妥英鈉作用與軸突的發(fā)放和突觸傳遞成正比，即發(fā)放越多作用越大，因其增加膜的穩(wěn)定性，低濃度時(shí)并不干擾正常功能，而當(dāng)神經(jīng)元比止常情況更敏感時(shí)，如在局部外傷和缺血的情況下，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）具有特殊的保護(hù)機(jī)能，從而使疼痛減輕或消失。近年，有報(bào)道采用針刺結(jié)合西藥西比靈和苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）治療偏頭痛，也取得了較滿意的療效，且療效優(yōu)于單用針刺和單用西藥。
3. 治療眩暈癥
近年有研究表明，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）也可作為抗眩暈藥應(yīng)用于臨床。苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）的抗眩暈作用也可能同利多卡因一樣，是由于其對(duì)中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)的膜具有穩(wěn)定作用所致。苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）主要通過增加K+的主動(dòng)內(nèi)流及Na+的主動(dòng)外流而實(shí)現(xiàn)膜電位的穩(wěn)定，從而調(diào)節(jié)了神經(jīng)功能，使內(nèi)耳水腫減輕。此外其抗眩暈作用也可能與抑制了腦干的突觸傳遞，特別是多突觸末梢的沖動(dòng)傳遞有關(guān)。另外，部分經(jīng)利多卡因治療無效的眩暈癥患者，改用苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）治療后仍有效，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）治療眩暈癥患者，一般用藥2～3d癥狀即消失〔20〕。因此，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）可作為抗眩暈藥應(yīng)用于臨床，值得推廣。
4. 治療呃逆
呃逆可以是一種溫和的暫時(shí)癥狀，可以是消化道炎癥的唯一癥狀，也可以由神經(jīng)官能癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟病、腎功能衰竭、呼吸道疾病、傳染病引起。但無論病因是什么，其病理是膈神經(jīng)過度興奮，發(fā)放沖動(dòng)，引起膈肌痙攣。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，靜脈注射苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）可使頑固性呃逆消失，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）不引起催眠、不影響病人的智力、價(jià)廉易得，不失為治療呃逆癥狀之良藥。此外，由于頑固性呃逆病人往往有精神因素在起作用，這在老年病人中尤為明顯。而有些方法在老年病人中不太適用，如刺激迷走神經(jīng)反射法、屏氣等。所以，近年有學(xué)者對(duì)老年頑固性呃逆采用苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）治療取得了極好的效果，而且副作用小，使用方便。
5. 治療心腦血管疾病
1）治療急性腦梗死 有研究表明，將苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）用于治療急性腦梗死，取得了較好療效。治療急性腦梗死目前主要集中在兩種藥物上：一類是神經(jīng)保護(hù)劑，另一類誘導(dǎo)缺血再灌注藥物。而缺血再灌注是神經(jīng)功能恢復(fù)的前提條件。因此增加腦血流量，降低腦細(xì)胞耗氧量和及時(shí)保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞是關(guān)鍵。而苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）可從3個(gè)方面保護(hù)腦組織：①穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上的興奮閾值，改善和恢復(fù)腦缺血區(qū)的腦電活動(dòng)；②擴(kuò)張腦血管，增加血流量，增加腦能量?jī)?chǔ)存并降低腦組織耗氧率，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；③通過提高鈉、鈣泵活性，減少鈣在細(xì)胞內(nèi)蓄積，防止再灌注損傷。這些積極效應(yīng)使苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）在腦梗死的治療過程中，起到缺血后逆轉(zhuǎn)腦損傷的作用，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，減輕后遺癥和減少梗死后合并癲癇。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）對(duì)缺血再灌注腦損傷有保護(hù)作用，其拮抗缺血再灌注腦損傷的機(jī)制與其抑制Fas基因表達(dá)從而減少缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。近年有研究通過對(duì)急性腦梗死患者的臨床療效、SPECT局部腦血流改變的觀察表明，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）能明顯改善腦梗死后病灶局部腦血流的下降和繼發(fā)的缺血性損害，促進(jìn)臨床神經(jīng)功能的恢復(fù)〔26〕。
2）其它心腦血管疾病 此外，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）還對(duì)其它心腦血管疾病的治療及預(yù)防有意義。心腦血管病發(fā)生的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展與血清中HDL-C降低有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）可使血清中HDL-C水平升高，因而能阻止動(dòng)脈粥樣硬化，預(yù)防心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生。研究證明，患者用藥后，血清中HDL-C水平比治療前明顯增高，而TC、TG、LDL-C水平均無明顯變化。血清HDL-C升高與TC降低無疑對(duì)防治腦血管病有一定的臨床意義。此外，血清HDL-C能防止膽固醇在細(xì)胞內(nèi)聚集，可將細(xì)胞內(nèi)和周圍組織中的膽固醇轉(zhuǎn)移至肝臟進(jìn)行分解排泄或借助于競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞受體而阻止LDL-C進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這種作用對(duì)心腦血管有保護(hù)作用。關(guān)于苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）使血清HDL-C升高的機(jī)理，一般認(rèn)為能與肝臟微粒體酶的誘導(dǎo)有關(guān)，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）刺激肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞并促使其增生，促進(jìn)HDL-C生成。另外，已知血漿纖維蛋白原(Fg)增加是缺血性心腦血管病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，因而防止血漿Fg水平增高對(duì)于預(yù)防和治療缺血性心腦血管病具有重要意義。研究表明，持續(xù)口服苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）30天以上，可以明顯降低血漿Fg水平，而且服藥劑量小，無明顯不良反應(yīng)，適合長(zhǎng)期預(yù)防用藥，可防治腦梗塞、心肌梗塞及深部靜脈血栓形成等血栓所致疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）可以通過激活巨噬細(xì)胞而促進(jìn)大鼠心肌梗死區(qū)的組織修復(fù)過程，并且對(duì)非梗死區(qū)的膠原代謝無明顯影響，但其對(duì)人類急性心肌梗死后的組織修復(fù)過程的影響尚待深入研究。
6. 在燒傷中的應(yīng)用
研究表明，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）粉劑外敷治療Ⅱ°燒傷具有顯著的效果。其機(jī)理在于：(1)燒傷后，創(chuàng)面上大量的神經(jīng)纖維末梢受損傷，而損傷部位的神經(jīng)產(chǎn)生自發(fā)性異位沖動(dòng)是引起疼痛的主要原因，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）卻能直接抑制神經(jīng)受傷部位產(chǎn)生的自發(fā)性神經(jīng)異位沖動(dòng)，所以能迅速緩解疼痛；(2)苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）能抑制脂性過氧化物的量，從而減少肉芽腫組織和滲出液的形成，二者為炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)；(3)苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）能刺激燒傷創(chuàng)面纖維母細(xì)胞增生，增加膠原合成，膠原含量及肉芽組織的成熟，抑制膠原酶及膠原肽酶的活性，加快燒傷創(chuàng)面的愈合。
7. 治療精神分裂癥幻聽
臨床實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)存在各類幻聽的精神分裂癥病人，在常規(guī)抗精神病藥物治療的基礎(chǔ)上，加用苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲），結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）者的療效顯著較好，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）對(duì)精神分裂癥幻聽有很好的療效。海馬GABA神經(jīng)元的缺少會(huì)導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)多巴胺(DA)活動(dòng)的脫抑制，多巴胺活動(dòng)增強(qiáng)導(dǎo)致了包括幻聽在內(nèi)的一系列精神癥狀的產(chǎn)生。而苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）能增加腦中抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的含量，這就是它治療幻聽的生物學(xué)基礎(chǔ)。
8. 治療海洛因依賴者戒斷癥狀
據(jù)研究表明，海洛因依賴者的成癮性和耐受性多是中樞神經(jīng)系統(tǒng)反跳性興奮或抑制的結(jié)果，是植物神經(jīng)功能紊亂，相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)如藍(lán)斑核異常放電所致，也與誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABA受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）是傳統(tǒng)抗癲癇藥，它能減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流，并促進(jìn)GABA的釋放，故能有效抑制神經(jīng)元異常放電，阻止異常沖動(dòng)傳播，從而減輕戒斷癥狀。另外，有研究表明，腦內(nèi)阿片μ、δ受體在嗎啡依賴及非依賴大鼠均介導(dǎo)癲癇樣反應(yīng)，原發(fā)性癲癇發(fā)生與發(fā)展的病理生理過程中，有內(nèi)源性阿片肽及阿片受體的參與。所以可以考慮，成癮性疾病與癲癇的發(fā)病機(jī)制上有一定相關(guān)性。故可用抗癲癇藥來治療成癮性疾病。研究表明，苯妥英鈉對(duì)海洛因依賴者有控制戒斷癥狀的作用，在治療阿片類依賴者過程中，能有效減少美沙酮等替代品的使用時(shí)間，且不影響療效，并能有效改善焦慮、渴求及稽延性戒斷癥狀的作用。
9. 其它疾病的治療
有資料顯示，苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）在治療肛門瘙癢、氯丙嗪所致抑郁狀態(tài)、硬皮病、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛及中老年慢性喘息型支氣管炎等方面都取得了較好療效。
1.抗癲癇：常用量每次50～100mg，每日100～300mg。極量每次300mg，每日500mg。宜從小劑量開始，酌情增量，但須注意避免過量。體重在30kg以下的小兒按每日5～10mg/kg給藥，分2～3次服用。用于癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)，肌注每次100～250mg。如患者未用過苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）者，可用150～250mg，加5%葡萄糖注射液20～40ml，在6～10分鐘緩慢靜注。必要時(shí)經(jīng)30分鐘再注射100～150mg。
2.治療三叉神經(jīng)痛：口服每次100～200mg，每日2～3次。
3.治療心律失常：口服每次100～200mg，每日2～3次。或靜注或靜滴。將本品0.125～0.25g溶于5%葡萄糖注射液20～40ml中，于5～15分鐘內(nèi)緩慢靜注，必要時(shí)每隔5～10分鐘重復(fù)靜注100mg，但1天總量不超過500mg。靜滴時(shí)可用同劑量溶于5%葡萄糖注射液100ml中滴注。肌注：每日200～400mg。
4.抗高血壓：口服每次0.1g，每日3次。
1.胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐、厭食等。
2.神經(jīng)系統(tǒng)有共濟(jì)失調(diào)、視力障礙、眩暈、頭痛、精神錯(cuò)亂等。
3.其他有牙齦增生、紫癜、白細(xì)胞減少等。
1.為減輕胃腸道反應(yīng)，應(yīng)在飯后立即服用或與牛乳同服。
2.久服不可驟停，否則可使發(fā)作加劇或引起癲癇持續(xù)狀態(tài)。
3.靜注時(shí)不宜過快，過快易致房室傳導(dǎo)阻滯、血管性虛脫、心動(dòng)過緩和呼吸抑制。
4.小兒長(zhǎng)期服用易引起軟骨病，可服用維生素D預(yù)防。
5.孕婦及哺乳期婦女慎用。
苯甲醛在維生素B1催化下合成安息香，然后用三氯化鐵氧化制取二苯乙二酮，再與與尿素反應(yīng)得到苯妥英，最后與氫氧化鈉成鹽生成苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）。合成苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）的反應(yīng)式如下：
1）安息香的合成
向25mL三頸瓶中加入0.8g維生素B1、2mL蒸餾水和8mL95%乙醇，將此三頸瓶放置于冰水中冷卻到0℃。將2mL冰浴的10%氫氧化鈉溶液滴加到三頸瓶中，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH為9左右，加入5mL苯甲醛，調(diào)節(jié)使反應(yīng)液的pH保持在9左右。在三頸瓶上裝上回流冷凝裝置，加熱回流1.5h。在回流時(shí)要隨時(shí)觀察反應(yīng)液的pH值變化，可以適量加入2mol·mL-1氫氧化鈉溶液使反應(yīng)液的pH值保持在8～10之間。冷卻至室溫，放入冰水中冷卻，此時(shí)會(huì)有淺黃色晶體慢慢析出，使其結(jié)晶完全。抽濾，用冷蒸餾水洗滌晶體，用95%乙醇重結(jié)晶，干燥，得到2.32g安息香，產(chǎn)率為44.4％。
2）二苯乙二酮的合成
向50mL三頸瓶中依次加入9.5g三氯化鐵，冰醋酸11mL，蒸餾水6mL?；亓?mi后，加入2.5g安息香并使其回流1h?；亓鹘Y(jié)束后，冷卻至室溫，再放入冰水冷卻結(jié)晶，有黃色晶體慢慢析出，結(jié)晶完全時(shí)抽濾得到晶體，并用95％乙醇重結(jié)晶，干燥后得產(chǎn)品1.63g，產(chǎn)率為66.0％。
3)苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）的合成
在100mL圓底燒瓶中依此加入2.0g二苯乙二酮，10mL95%乙醇，20mL蒸餾水，1.0g尿素，加熱后分批加入6mL20%的氫氧化鈉溶液使其完全溶解，顏色由淡黃色變成棕黃色。然后裝上回流裝置攪拌加熱回流80min。反應(yīng)完畢傾入30mL沸水中，加入活性炭，煮沸10min，趁熱抽濾。濾液放置至40℃左右時(shí)用10%的鹽酸調(diào)至pH為6左右，放置冷卻析出晶體，抽濾，晶體用少量水洗，得到苯妥英粗品2.40g。在100mL圓底燒瓶中加入苯妥英粗品和10mL蒸餾水，水浴上溫?zé)嶂?5℃左右，攪拌下滴加20％的氫氧化鈉溶液至懸濁液完全溶解（此時(shí)pH約在11～12之間），放入活性炭繼續(xù)加熱脫色5min，趁熱抽濾，得到的濾液轉(zhuǎn)移到100mL燒杯中放入冰箱內(nèi)冷卻結(jié)晶，抽濾，干燥得到0.81g苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲），產(chǎn)率為30.8％。
[1] 苯妥英鈉（二苯乙內(nèi)酰脲）臨床應(yīng)用概述
[2] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)
[3] 苯妥英鈉的合成