62893-19-0 / 頭孢哌酮的功效與作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

頭孢哌酮別名頭孢氧哌唑、氧哌嗪頭孢、氧哌羥苯唑頭孢菌素鈉、羥哌唑頭孢菌素、先鋒必；Cefobid，Tomabef。頭孢哌酮鈉，其英文名稱為Cefoperazonesodium，化學名稱為7-(((4-乙基 -2，3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羥基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑 -5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。分子式為 C₂₅H₂₆N₉NaO₈S2，分子量為667.66。頭孢哌酮為第三代廣譜半合成頭孢菌素，能對抗多種β內(nèi)酰胺酶的降解作用，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌及陰性菌均有作用，如金葡菌（包括產(chǎn)生或不產(chǎn)生青霉素酶的菌株）、肺炎鏈球菌、大部β溶血性鏈球菌株、大腸桿菌、克雷白桿菌屬、產(chǎn)檸檬酸菌屬、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬、綠膿桿菌、淋病奈瑟菌及腦膜炎奈瑟菌等。臨床上主要用于敏感菌引起的各種感染，如呼吸系統(tǒng)感染、腹膜炎、膽囊炎、腎盂腎炎、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、骨和關(guān) 節(jié)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病、皮膚及軟組織感染等。

【結(jié)構(gòu)】

【適應癥】^[3]

頭孢哌酮用于敏感菌引起的上下呼吸道、膽道、泌尿道、生殖器、骨及骨關(guān)節(jié)、皮膚及軟組織感染，敗血癥，腦膜炎，腹膜炎，中耳炎，淋病等。

【規(guī)格】^[3]

注射劑：每支0.5、1、2g。粉針劑：0.25g； 0.5g； 1g； 2g。

【用法用量】^[4]

成人每日2～4 g，重癥每日6～8g，分2～3次加注射用水或生理鹽水溶解后肌內(nèi)注射，注射液濃度在250 mg/mL以上時，應加2%利多卡因溶解以減輕注射部位疼痛；亦可用滅菌注射用水5 mL溶解后，加入生理鹽水或5%葡萄糖注射液50～100 mL中1h內(nèi)靜脈滴注；或用濃度為 100 mg/mL藥液于3～5 min靜脈注射。用于治療單純性淋球菌尿道炎，單劑量500 mg肌內(nèi)注射。兒童每日50～200 mg/kg，分2～4次給藥。

【藥理作用】 ^[3]

頭孢哌酮為第三代半合成的頭孢菌素，特點為超廣譜?？咕V和抗菌活性與頭孢噻肟相似。對大多數(shù)革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎雙球菌、β-溶血性鏈球菌、糞鏈球菌和革蘭陰性菌如大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、流感桿菌、奇異變形桿菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、綠膿桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌以及一些革蘭陽性和革蘭陰性的厭氧菌和胨鏈球菌、韋球菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、多種擬桿菌株和其他類桿菌等，均有較好的抗菌活性。

【藥代動力學】^[3]

頭孢哌酮口服不易吸收，注射給藥可迅速分布至血液、膽汁、尿液、肝和腦組織中，尤以膽汁和尿液中藥物濃度最高，是血藥濃度的60～300倍。t_1/2為2h。PBP為90%。肝功能不良者或膽道阻塞者t_1/2延長至4～8h，腦膜炎時腦脊液可達治療濃度。大部分以原形自尿和膽汁中排泄。

【藥物相互作用】^[5]

1. 頭孢哌酮與能產(chǎn)生低凝血酶原血癥、血小板減少癥或胃腸道潰瘍出血的藥物同時應用時，要考慮到這些藥物對凝血功能和出血危險的累加或多重影響。

2. 用藥期間不能服用含酒精飲料，更不能飲酒，否則可引起雙硫侖樣反應。

【不良反應】^[6]

① 過敏反應：皮疹、瘙癢。

② 胃腸道反應：腹痛、腹瀉、假膜性腸炎及菌群失調(diào)等。

③ 嗜酸性粒細胞增加、中性粒細胞減少、血小板下降、凝血酶原時間延長?？筛蓴_體內(nèi)維生素K的代謝，造成出血傾向，大劑量用藥時尤應注意。

④ 一過性血清氨基轉(zhuǎn)移酸、尿素氮升高。

【注意事項】^[3]

1）對青霉素類、頭孢菌素類過敏者禁用。長期應用可能會導致有抗藥性的微生物大量繁殖。

2）肝病及膽道阻塞者以及新生兒，由于易在體內(nèi)蓄積故應慎用。

3）本品結(jié)構(gòu)中含有一個四氮咪唑甲基側(cè)鏈，故可干擾維生素K的代謝，易造成出血傾向，大劑量用藥時尤其要注意。必要時補充維生素K和B。

4）應用本品時若服含醇飲料可引起雙硫醒樣反應，故應禁酒。

【制備】^[2][7]

方法1：一種合成頭孢哌酮鈉化合物的新方法，合成步驟包括：

1）將7-ACA懸浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物的混合物中，然后加入1-甲基-5-巰基四氮唑反應，結(jié)晶后得固體TZA；

2）將TZA懸浮于有機溶劑中，加入六甲基二硅胺烷回流后待用；然后將羥基哌酮溶解于N，N-二甲基乙酰胺、上述有機溶劑的混合物中，降溫，滴加三氯氧磷反應；將TZA回流液滴加于羥基哌酮酰氯液中開始縮合反應，結(jié)晶后得頭孢哌酮酸；

3）將頭孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加堿液至pH值為7.0，攪拌反應后快速加入丙酮進行結(jié)晶，然后抽濾，丙酮洗滌，干燥后得到頭孢哌酮鈉白色固體。

方法2：頭孢哌酮酸的合成方法，包括如下步驟：

1）親電取代反應：在三氟化硼乙腈溶液催化下，以7?氨基頭孢烷酸(7?ACA)和1? 甲基?5?巰基?1，2，3，4?四氮唑為原料，反應制得7?氨基?3?[5?(1?甲基?1，2，3，4?四氮唑基)硫甲基]頭 孢?3?烯?4?羧酸鹽酸鹽(7?TMCA鹽酸鹽)；再用三甲基氯硅烷將7?TMCA鹽酸鹽進行羧基和 氨基的基團保護；

2）氯化：在氮氣保護條件下，在DMAC和CH2Cl2溶液中D?(?)?2?(4?乙基?2，3?二氧代 ?1?哌嗪碳酰氨基)?2?對羥基苯基乙酸(HO?EPCP)與三氯氧磷反應制得HO?EPCP氯化物；

3）N??；磻阂跃垡叶?800(PEG?800)為相轉(zhuǎn)移催化劑，在CH2Cl2?H2O混合 溶液中，將步驟(1)制得的進行了基團保護的7?TMCA鹽酸鹽和步驟(2)制得的HO?EPCP 氯化物進行N??；磻?，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值，析晶后得到頭孢哌酮酸。

【主要參考資料】

[1] 傅苗青；陳宇東；厲達中.頭孢哌酮鈉及其復方特種超細粉體制劑與制備方法. CN201510033231.7，申請日2015-01-22

[2] 吳志軍；王喜軍；楊新春；孫翠玲.一種合成頭孢哌酮鈉化合物的新方法. CN201110416448.8，申請日2011-12-14

[3] 常用新藥手冊

[4] 常用新藥精匯手冊

[5] 抗菌藥物臨床應用指導手冊

[6] 臨床用藥速查手冊

[7] 薛穎.頭孢哌酮酸的合成方法. CN201110444950.X ，申請日2012-07-04