62893-19-0 / 關(guān)于頭孢哌酮與哌拉西林加酶抑制劑的閑篇

終日與“咳嗽咳痰”，“咳膿痰”，“咳泡沫痰”打交道，見慣了頭孢哌酮他唑巴坦沒有效果，換哌拉西林他唑巴坦試試，哌拉西林他唑巴坦療效不佳，換頭孢哌酮舒巴坦試試。那關(guān)于各種排列組合的舒巴坦、他唑巴坦的區(qū)別如何，鋪主試著對(duì)比一二。

一、酶抑制劑的前世今生

1970s，先輩們從鏈霉菌中分離出克拉維酸，迄今已過去了50余年，在接下來的10年間，舒巴坦，他唑巴坦被合成出來。此三種酶抑制劑均通過不可逆的與底物競(jìng)爭(zhēng)酶結(jié)合而發(fā)揮作用。對(duì)包括CTX-M，TEM-*，SHV-1等A類酶有不錯(cuò)的活性，而對(duì)B,C,D類酶的活性稍次。從各種研究來看，在同樣的劑量下，舒巴坦具有最弱的活性，但其抑酶譜較克拉維酸廣，誘導(dǎo)產(chǎn)酶的作用弱于克拉維酸。他唑巴坦與舒巴坦抑酶譜相似，但抑酶活性顯著高于舒巴坦，且不誘導(dǎo)產(chǎn)酶。

舒巴坦有一定程度的抗擬桿菌，不動(dòng)桿菌和淋病桿菌活性；克拉維酸對(duì)流感嗜血桿菌、淋球菌有抑制作用；他唑巴坦對(duì)伯氏疏螺旋體有抑制劑作用。真正被臨床證實(shí)的是舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性，且有舒巴坦單方制劑上市。

那么，是不是他唑巴坦制劑一定優(yōu)于舒巴坦制劑呢？市面上不同配比的頭孢哌酮他唑巴坦，頭孢哌酮舒巴坦，哌拉西林他唑巴坦，哌拉西林舒巴坦又有什么區(qū)別呢?

二、復(fù)方制劑的配對(duì)與區(qū)別

一般認(rèn)為，β內(nèi)酰胺酶抑制劑與配伍β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)相近，有利于發(fā)揮協(xié)同作用；β內(nèi)酰胺酶抑制劑配伍后不良反應(yīng)無明顯增加為優(yōu)；除此之外還與組織器官分布相似，有利于發(fā)揮協(xié)同作用；β內(nèi)酰胺酶抑制劑一般不增強(qiáng)與其配伍藥物對(duì)敏感細(xì)菌或非產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的耐藥細(xì)菌的抗菌活性。

從藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來看，似，頭孢哌酮與舒巴坦的半衰期差距更小，而與他唑巴坦的半衰期差距更大；哌拉西林與他唑巴坦、舒巴坦配伍后，半衰期變化不大。而無論是頭孢哌酮他唑巴坦還是頭孢哌酮舒巴坦，經(jīng)腎排泄量都有不小的區(qū)別；而哌拉西林與他唑巴坦更加接近。

就單次給藥劑量中，抗菌藥物與β內(nèi)酰胺酶抑制劑的比例而言，以頭孢哌酮舒巴坦為例，若需要更多的舒巴坦，則考慮選擇1:1；而在其他情況下，則考慮需要更多的頭孢哌酮舒巴坦。結(jié)合臨床實(shí)際，1:1的頭孢哌酮舒巴坦更推薦用于鮑曼不動(dòng)桿菌的治療，而其他情況則建議使用2:1。WHO對(duì)頭孢哌酮鈉的DDD值設(shè)定為4g/d，而哌拉西林鈉則高達(dá)14g/d。無論是1:1的頭孢哌酮舒巴坦，還是4:1的哌拉西林他唑巴坦，單日給藥劑量中β內(nèi)酰胺藥物的給藥劑量不足其DDD的1/2。

根據(jù)目前對(duì)耐藥菌的定義，產(chǎn)ESBL酶的革蘭陰性菌，即MDR感染，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選擇β內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林他唑巴坦)，臨床證據(jù)顯示，碳青霉烯較其具有更高的臨床獲益。

值得一提的是， FDA批準(zhǔn)的酶復(fù)方制劑主要有阿莫西林克拉維酸鉀，替卡西林克拉維酸，氨芐西林舒巴坦，哌拉西林他唑巴坦，頭孢他啶阿維巴坦等。國(guó)內(nèi)使用較多的頭孢哌酮舒巴坦主要在中國(guó)、日本上市，美國(guó)未上市。

三、抗菌譜的區(qū)別

β內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方的抗菌作用主要取決于其中β內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜和抗菌活性。半合成青霉素是一類對(duì)G+、G-菌以及厭氧菌均具有一定活性的廣譜抗菌藥物，而三代頭孢菌素本身則是對(duì)G-菌，少量G+菌具有一定活性，抗菌譜相對(duì)較窄。就常見感染細(xì)菌的覆蓋情況來看，哌拉西林他唑巴坦具有抗腸球菌活性，而頭孢哌酮舒巴坦則具有不錯(cuò)的抗嗜麥芽窄食單胞菌、不動(dòng)桿菌活性，余則基本相似。

抗菌藥物的選擇原則，一是對(duì)疑似感染常見病原菌敏感，二是在目標(biāo)組織達(dá)到一定的組織濃度，三是無明確的禁忌癥。泌尿系感染，通常選擇經(jīng)腎排泄量較大的抗菌藥物，如哌拉西林他唑巴坦；而膽道感染，通常選擇膽汁濃度較高的抗菌藥物，如哌拉西林他唑巴坦膽汁濃度/血藥濃度>100%，而頭孢哌酮舒巴坦則是大部分經(jīng)膽汁排泄。

因此，對(duì)于未經(jīng)抗菌藥物暴露，特別是酶誘導(dǎo)劑暴露的感染，如有必要，建議選擇高抗菌藥物含量的復(fù)方制劑，而對(duì)于個(gè)別多重耐藥的感染，可能需要更多的酶抑制劑，則可選擇如頭孢哌酮舒巴坦(1:1)。更多情況下，則可以考慮碳青霉烯類抗菌藥物。

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