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【背景及概述】[1][2]
促智藥(nootropics)是-類能促進學習記憶能力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，與精神抑制藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、精神興奮藥和致幻劑等精神藥物均不同，它是通過對腦細胞中生物能量代謝（如葡萄糖、ATP、蛋白質(zhì)、RNA、類脂等）的同化作用，選擇性作用于大腦皮層和海馬，保護、激活或促進神經(jīng)細胞功能的恢復，改善與精神行為有關的腦整合機制（如記憶、學習、回答問題及分析問題、解決問題的能力）。目前最引人注目的促智藥是吡咯烷酮類，其代表性藥物奧拉西坦(oxiracetam，ORC)是-種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，又稱奧拉酰胺、羥氧吡醋胺，商品名有neuromet、Heupan、健朗星等，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，是美國FDA批準的用于治療老年癡呆的藥物之-。
奧拉西坦可以對抗由物理因素、化學因素所致的腦功能損傷；能促進腦內(nèi)ATP、乙酰膽堿合成，并能增強神經(jīng)興奮的傳導，具有促進腦內(nèi)代謝作用；對缺氧所致的逆行性健忘也具有改善作用。臨床上主要適用于治療健忘癥、老年性癡呆、血管性癡呆等。奧拉西坦自1998年在中國國內(nèi)上市以來得到了廣泛的應用，目前有膠囊劑、注射劑(小水針)等品種，是國內(nèi)最具有應用前景的益智藥之-。
【適應癥】[3]
奧拉西坦主要用于思維記憶力減退，和與年齡或早期癡呆有關的輕度和中等程度的思維障礙如注意力不集中、記憶力減弱、警惕性降低等，特別是對防治老年性癡呆療效顯著。
【規(guī)格】[3]
片劑：200mg； 400mg； 800mg。。膠囊，400 mg，注射劑：5ml：1g
【用法用量】[4]
口服：每次800mg，每日2～3次，重癥每日2～8g，分次服。靜注或肌注：每次1g。靜脈滴注，每次4.0g，每日1次，可酌情增減用量，用前加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液100～250ml中，搖勻。對神經(jīng)功能缺失的治療通常療程為2周，對記憶與智能障礙的治療通常療程為3周。
【藥理作用及作用機制】 [3]
奧拉西坦僅作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能改善腦代謝，在動物實驗中證明，它在各種行為實驗中能改善思維記憶功能和學習成績，能減輕大腦電休克所致記憶力損傷，拮抗患自發(fā)性高血壓腦血管損傷大鼠學習能力的降低，它能升高大鼠皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的運轉，增加有利于對膽堿攝取的親和力。
【藥代動力學】[5]
奧拉西坦口服吸收迅速，F(xiàn)為75%。進入血液后迅速分布到全身，Tmax約為1 h，Cmax為48.3～54.9μg/ml，Vd為27.4～36.2 L，清除T1/2為5～8h，總CL為 6.8～11.6 L/h。服藥后48 h內(nèi)約40% 的原形藥從尿中排泄。奧拉西坦在不同年 齡的正常健康個體內(nèi)消除規(guī)律基本- 致。
【不良反應】[3]
奧拉西坦常見不良反應有焦慮不安、皮膚瘙癢、皮疹、惡心、胃痛等，但停藥后可自行消退。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[6]
孕婦與哺乳期婦女禁用。
【注意事項】[5]
對奧拉西坦過敏者與腎功能嚴重不全者禁用。腎功能不全者，使用奧拉西坦時應十分謹慎，并減低劑量。
【合成】[4]
方法1：步驟1，以甘氨酸為起始原料，在甲醇和氯化亞砜中經(jīng)過酯化反應得到甘氨酸甲酯鹽酸鹽，再與氨水進行胺化反應得到目標產(chǎn)物甘氨酰胺鹽酸鹽，
步驟2，甘氨酰胺鹽酸鹽和4-氯-3-羥基丁酸,乙酯為起始原料，在乙醇溶劑中以碳酸鈉為堿催化劑，通過縮合反應得到目標產(chǎn)物奧拉西坦：
方法2：以雙乙烯酮為起始原料，經(jīng)氯化開環(huán)、酯化得到4-氯-乙酰乙酸甲酯，經(jīng)氯化、催化甲氧基化兩步反應，得到中間產(chǎn)物，再直接與甘氨酰胺鹽酸鹽在醇溶劑中環(huán)舍得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺，脫甲基保護得到2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺鹽酸鹽，最后還原得到奧拉西坦。該方法簡化了操作步驟，總收率達到28.1 ，較相關專利提高了5.64 ，成本降低，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【主要參考資料】
[1] 李柏娜; 宋艷玲. 奧拉西坦合成方法研究.沈陽化工大學學報, 2014, 28.4: 329-332.
[2] 楊英梅; 蘇代國. 奧拉西坦的合成工藝改進.河北工業(yè)科技, 2013.
[3] 實用處方及非處方藥物大全
[4] 醫(yī)師案頭用藥參考
[5] 最新藥物手冊
[6] 臨床處方藥物手冊