62572-94-5 / O-去甲基美托洛爾的制備

背景及概述^[1]

O-去甲基美托洛爾為美托洛爾雜質(zhì)之一，美托洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，是治療高血壓、冠心病慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物之一。美托洛爾屬于2A類即無部分激動活性的β1?受體阻斷藥(心臟選擇性β?受體阻斷藥)。它對β1?受體有選擇性阻斷作用，無PAA(部分激動活性)，無膜穩(wěn)定作用。美托洛爾無β受體激動作用，幾乎無膜激活作用。β受體阻滯劑有負性變力和變時作用。美托洛爾的治療可減弱與生理和心理負荷有關(guān)的兒茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血壓。在應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺分泌的腎上腺素增加，美托洛爾不會妨礙生理性血管擴張。在治療劑量，美托洛爾對支氣管平滑肌的收縮作用弱于非選擇性的β受體阻滯劑，該特性使之能與β2受體激動劑合用，治療合并有支氣管哮喘或其他明顯的阻塞性肺病的患者。

制備^[1]

1）1-[4-（2-羥乙基）苯氧基]-2，3-環(huán)氧丙烷

將30.0g對羥基苯乙醇，60g無水碳酸鉀和50.28g表氯醇在250mL乙腈中回流5小時，冷卻，過濾并減壓除去乙腈后，加入300mL甲苯，減壓下除去甲苯。殘留的油在靜置時固化，可直接用于下一步。產(chǎn)量43.2g，100％收率。

2）1-[4-[（2-羥乙基）]苯氧基]-3[（1-甲基乙基）氨基]-2-丙醇

將10g的1-[4-（2-羥乙基）苯氧基]-2，3-環(huán)氧丙烷在50mL的異丙胺中回流16小時，減壓下除去胺，將殘余物溶解在溫?zé)岬募妆街?，減壓下除去甲苯。靜置后，油固化，產(chǎn)量12.8g（98％）。在石油醚中重結(jié)晶后，該固體的熔點為77-78℃。

3）2-苯基-3-異丙基-5-[4-[（（2-羥乙基）苯氧基]甲基]惡唑烷

將26.2g的1-[4-（2-羥乙基）苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）氨基]-2-丙醇與12.96g的苯甲醛在200mL的甲苯中回流24小時，共沸去除水，在回流的最后一小時內(nèi)將溶劑體積減小至50mL，減壓除去剩余溶劑，產(chǎn)率33.75g（96％的黃色油）。

4）O-去甲基美托洛爾

將2-苯基-3-異丙基-5-[4-[（（2-羥乙基）苯氧基]甲基]惡唑烷溶解在10mL異丙醇，10mL 5％鹽酸水溶液的混合物中，室溫攪拌16小時，減壓除去異丙醇，并加入30mL1％鹽酸，將水相用15mL的甲苯洗滌，堿化并用10mL的甲苯萃取兩次，減壓除去溶劑，獲得1.3g白色固體。

參考文獻

[1]US4760182