62571-86-2 / 卡托普利說明書

背景及概述^[1][2]

卡托普利( Captopril)，又稱巰甲丙脯酸，其化學名稱為( 2S )-1-( 3-巰基-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸，卡托普利為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點為104～110℃；在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。

1965 年 Ferreira 對巴西毒蛇 Bothrops jararaca 的毒液進行研究，發(fā)現(xiàn)該毒液的主要成分可以抑制血管舒緩激肽( bradykinin) 的降解。Squibb的研究人員發(fā)現(xiàn)該毒液的主成分是一個簡單的九肽 teprotide，臨床試驗顯示這種九肽對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶( ACE) 具有特異的抑制作用，并且還具有降壓作用。由于口服無效， 因此并不是一個好的新藥開發(fā)先導化合物。

ACE (二肽羧肽酶) 是一個利用單羧肽酶，即羧肽酶 A( carboxypeptidase A，CpdA) 作為替代模型的金屬酶。早期研究結(jié)果表明，ACE 的所有肽抑制劑都具有一個C－末端脯氨酸，再加上芐基琥珀酸是一個特異的 CpdA 抑制劑的這一事實，從而合成了一系列羧基鏈烷醇和巰基鏈烷醇的脯氨酸酯。它們均顯示了良好的 ACE 抑制活性，其中化合物 SQ14225 被開發(fā)成最早的 ACE 抑制藥，即卡托普利( Captopril)。

制備^[1]

以天然易得的 L-脯氨酸為原料，首先構(gòu)建酰胺碳－氮鍵，再運用不對稱催化氫化的方法直接在側(cè)鏈 2 位碳上引入手性中心( S 構(gòu)型)，從而減少合成步驟，提高產(chǎn)率，降低工業(yè)成本，為藥物合成公司進行大規(guī)模生產(chǎn)提供一條可靠的生產(chǎn)新工藝。該工藝合成路線如 Scheme1 所示:

藥理作用^[2]

本品為競爭性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管緊張素Ⅰ不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，從而降低外周血管阻力，并通過抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。本品還可通過干擾緩激肽的降解擴張外周血管。對心力衰竭患者，本品也可降低肺毛細血管嵌壓及肺血管阻力，增加心輸出量及運動耐受時間。

藥代動力學^[2]

本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上?？诜?5分鐘起效，1～1.5小時達血藥峰濃度。持續(xù)6～12小時。血循環(huán)中本品的25%～30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時，腎功能損害時會產(chǎn)生藥物潴留。降壓作用為進行性，約數(shù)周達最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本品經(jīng)腎臟排泄，約40%～50%以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析時被清除。本品不能通過血腦屏障。本品可通過乳汁分泌，可以通過胎盤。

臨床應用和適應癥^[2]

?1.?高血壓。

2.心力衰竭

用法用量^[2]

視病情或個體差異而定。本品宜在醫(yī)師指導或監(jiān)護下服用，給藥劑量須遵循個體化原則，按療效而予以調(diào)整。

1．成人常用量：

（1）高血壓：口服一次12.5mg，每日2～3次，按需要1～2周內(nèi)增至50mg，每日2～3次，療效仍不滿意時可加用其他降壓藥。

（2）心力衰竭：開始一次口服12.5mg，每日2～3次，必要時逐漸增至50mg，每日2～3次，若需進一步加量，宜觀察療效2周后再考慮；對近期大量服用利尿劑，處于低鈉/低血容量，而血壓正?；蚱偷幕颊?，初始劑量宜用6.25mg，每日3次，以后通過測試逐步增加至常用量。

2．小兒常用量：降壓與治療心力衰竭，均開始按體重0.3mg/kg，每日3次，必要時，每隔8～24小時增加0.3mg/kg，求得最低有效量。

不良反應^[2]

1?．較常見的有：

（1）皮疹，可能伴有瘙癢和發(fā)熱，常發(fā)生于治療4周內(nèi)，呈斑丘疹或蕁麻疹，減量、停藥或給抗組胺藥后消失，7%～10%伴嗜酸性細胞增多或抗核抗體陽性。

（2）心悸，心動過速，胸痛。

（3）咳嗽。

（4）味覺遲鈍。

2．較少見的有：

（1）蛋白尿，常發(fā)生于治療開始8個月內(nèi)，其中1/4出現(xiàn)腎病綜合癥，但蛋白尿在6個月內(nèi)漸減少，療程不受影響。

（2）眩暈、頭痛、昏厥。由低血壓引起，尤其在缺鈉或血容量不足時。

（3）血管性水腫，見于面部及四肢，也可引起舌、聲門或喉血管性水腫，應予警惕。

（4）心率快而不齊。

（5）面部潮紅或蒼白。

3．少見的有：白細胞與粒細胞減少，有發(fā)熱、寒戰(zhàn)，白細胞減少與劑量相關(guān)，治療開始后3～12周出現(xiàn)，以10～30天最顯著，停藥后持續(xù)2周。伴有腎衰者應加強警惕，同服別嘌呤醇可增加此種危險。

藥物相互作用^[2]

1、與利尿藥同用使降壓作用增強，但應避免引起嚴重低血壓，故原用利尿藥者宜停藥或減量。本品開始用小劑量，逐漸調(diào)整劑量。

2、與其他擴血管藥同用可能致低血壓，如擬合用，應從小劑量開始。

3、與潴鉀藥物如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血鉀過高。

4、與內(nèi)源性前列腺素合成抑制劑如吲哚美辛同用，將使本品降壓作用減弱。

5、與其他降壓藥合用，降壓作用加強；與影響交感神經(jīng)活性的藥物（神經(jīng)節(jié)阻滯劑或腎上腺能神經(jīng)阻滯劑）以及β阻滯劑合用都會引起降壓作用加強，應予警惕。

6、與鋰劑聯(lián)合，可能使血清鋰水平升高而出現(xiàn)毒性。

注意事項^[2]

1、?胃中食物可使本品吸收減少30%～40%，故宜在餐前1小時服藥。

2、本品可使血尿素氮、肌酐濃度增高，常為暫時性，在有腎病或長期嚴重高血壓而血壓迅速下降后易出現(xiàn)，偶有血清肝臟酶增高；可能增高血鉀，與保鉀利尿劑合用時尤應注意檢查血鉀。

3、 下列情況慎用本品：

（1） 自身免疫性疾病如嚴重系統(tǒng)性紅斑狼瘡，此時白細胞或粒細胞減少的機會增多。

（2） 骨髓抑制。

（3） 腦動脈或冠狀動脈供血不足，可因血壓降低而缺血加劇。

（4） 血鉀過高。

（5） 腎功能障礙而致血鉀增高，白細胞及粒細胞減少，并使本品潴留。

（6） 主動脈瓣狹窄，此時可能使冠狀動脈灌注減少。

（7） 嚴格飲食限制鈉鹽或進行透析者，此時首劑本品可能發(fā)生突然而嚴重的低血壓。

4、用本品期間隨訪檢查：

（1） 白細胞計數(shù)及分類計數(shù)，最初3個月每2周一次，此后定期檢查，有感染跡象時隨即檢查。

（2） 尿蛋白檢查每月一次。

5、 腎功能差者應采用小劑量或減少給藥次數(shù)，緩慢遞增；若須同時用利尿藥，建議用呋塞米而不用噻嗪類，血尿素氮和肌酐增高時，將本品減量或同時停用利尿劑。

6、 用本品時蛋白尿若漸增多，暫停本品或減少用量。

7、 用本品時若白細胞計數(shù)過低，暫停用本品，可以恢復。

8、 用本品時出現(xiàn)血管神經(jīng)水腫，應停用本品，迅速皮下注射1：1000腎上腺素0.3～0.5ml。

9、本品可引起尿丙酮檢查假陽性。

主要參考資料

[1]趙文獻,李高偉,孟喬俐,劉潔,張春艷,郭勝輝,張滿倉.卡托普利原料藥新工藝研究[J].商丘師范學院學報,2011,27(12):44-47.

[2] 卡托普利片說明書