62409-13-6 / 1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制備方法

背景及概述^[1]

利凡斯的明是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，商品名Exelon，由美國諾華制藥公司生產(chǎn)。FDA于2000年4月21日批準(zhǔn)本品的口服液和膠囊上市，用于治療阿爾茨海默病。該藥已在歐盟國家、瑞士、新西蘭、澳大利亞、加拿大和墨西哥等70個(gè)國家批準(zhǔn)銷售。1-(3-甲氧基苯基)乙胺是利凡斯的明的關(guān)鍵中間體。

制備方法^[1]

文獻(xiàn)Bull.Chem.Soc.Jpn.，66，3414-3418報(bào)道方法是用S-扁桃酸對消旋的1-(3-甲氧基苯基)乙胺拆分，合成路線如下：

相對而言，該方法存在以下缺點(diǎn)：

使用的S-扁桃酸作為拆分劑，效果不理想，收率低，僅為21.7％。

CN200610116949.3提供一種新的利凡斯的明關(guān)鍵中間體光學(xué)活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制備方法，該方法包括使間甲氧基苯乙酮和光學(xué)活性的苯乙胺在組合還原體系下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行不對稱還原胺化反應(yīng)的步驟。隨后進(jìn)行脫芐反應(yīng)得到光學(xué)活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺，合成路線如下所示：

具體制備方法包括如下步驟：

使間甲氧基苯乙酮和光學(xué)活性的苯乙胺及鈦酸四烷基酯在Raney-Ni存在下在有機(jī)溶劑中于一定壓力下進(jìn)行不對稱還原胺化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后濾除Raney-Ni催化劑，加入1N氫氧化鈉水溶液中和，分液后回收有機(jī)溶劑，隨后用鈀炭加氫催化劑脫芐，再濾除鈀炭加氫催化劑，回收有機(jī)溶劑，收集目標(biāo)產(chǎn)物光學(xué)活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺，收率達(dá)75％以上，光學(xué)純度大于99％。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.36(d，2H，)，3.80(S，3H)，4.05(q，1H，)，6.76～7.22(m，4H)；ESI(m/z)：152(M+1)；(C2，MeOH)。

采用本發(fā)明的方法制備光學(xué)活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1.使用鈦酸四烷基酯/Raney-Ni/H2組合體系進(jìn)行不對稱還原胺化反應(yīng)后進(jìn)行脫芐反應(yīng)制備光學(xué)活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺，總收率達(dá)75％以上。

2.1-(3-甲氧基苯基)乙胺的光學(xué)純度大于99％。

主要參考資料

[1] CN200610116949.3 光學(xué)活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制備方法