624-49-7/富馬酸二甲酯的作用機制

富馬酸二甲酯（英語：Dimethyl fumarate），或稱為延胡索酸二甲酯，分子式C6H8O4，是馬來酸二甲酯的順反異構(gòu)體，“富馬酸”一詞來源于球果紫菫的學(xué)名：Fumaria officinalis。富馬酸二甲酯和其它兩種富馬酸酯一起用于治療銀屑病。

結(jié)構(gòu)

作用機制

氧化應(yīng)激和炎癥是MS的關(guān)鍵致病因子，在MS的發(fā)病過程中，病灶部位存在大量的免疫細(xì)胞浸潤?；罨拿庖呒?xì)胞，如巨噬細(xì)胞等，釋放促炎性細(xì)胞因子、活性氧等，引發(fā)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和大范圍的病理損傷。Nrf2，作為一種含有亮氨酸基本結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，屬于Cap-n-collar (CNC)調(diào)節(jié)蛋白家族。正常生理狀態(tài)下，Nrf2在細(xì)胞質(zhì)中與它的抑制蛋白keap1 (Kelch-like ECH2 associated protein 1) 相結(jié)合，Nrf2及其信號通路又與自身免疫性疾病等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)?？寡趸磻?yīng)元件(anti-oxidant response element，ARE)是一個特異的DNA-啟動子結(jié)合序列，這一序列能啟動Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表達(dá)，從而保證細(xì)胞組織功能的正常運行。作為近年來新發(fā)現(xiàn)的一種核轉(zhuǎn)錄因子，Nrf2在調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化應(yīng)激反應(yīng)中起著重要作用，一旦被活性氧(ROS)激活，便與其抑制蛋白keap1解偶聯(lián)使Nrf2轉(zhuǎn)移入核并與其反應(yīng)元件~ARE結(jié)合，從而啟動一系列基因表達(dá)來對抗氧化應(yīng)激。據(jù)文獻(xiàn)報道，富馬酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信號通路，從而減輕活性氧對細(xì)胞的損害，但具體的作用機制目前還不是十分清晰。

適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況

2012年2月，百健向FDA遞交了用于治療MS的富馬酸二甲酯Tecfidera的NDA；2012年5月，F(xiàn)DA備案審查并給出了標(biāo)準(zhǔn)審查時間表；2013年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)富馬酸二甲酯作為一線藥物用于治療復(fù)發(fā)型MS患者，與此同時，F(xiàn)DA要求百健進(jìn)行多項上市后的研究，隨即百健在美國推出富馬酸二甲酯。其實，早在2010年2月，F(xiàn)DA便將該品種列入快速通道，不過同年4月，由于新的MS治療方案的提出，F(xiàn)DA取消了該認(rèn)定。美國FDA批準(zhǔn)其上市不久，2014年1月再獲歐洲EMA批準(zhǔn)，隨即在接下來的6~18個月內(nèi)，該產(chǎn)品在德國、瑞士等歐盟國家推出。之后，原研公司又于2016年12月，完成了產(chǎn)品在日本的獲批。