手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride)，化學(xué)名為5-(3-二甲氨基亞丙基)-二苯并[a，e]環(huán)庚三烯鹽酸鹽，是美國Merck公司研發(fā)的肌肉松馳劑。該藥在臨床上用于緩解肌肉痙攣及其伴隨的骨骼肌劇烈疼痛，而不干擾肌肉的正常功能，連續(xù)多年列入TOP200中。
一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法，包括以下制備步驟：
S1、首先在鹽酸環(huán)苯扎林加工后期的萃取工藝中，向鹽酸環(huán)苯扎林的混合溶液中加入分散吸附粉末，并采用槳式攪拌器進(jìn)行攪拌，軸向和徑向分流效果較好，出晶均勻，晶體松散，不易包裹雜質(zhì)，鹽酸環(huán)苯扎林采用通入干燥氯化氫氣體的方式進(jìn)行萃取，析出得到鹽酸環(huán)苯扎林粗品；其中分散粉末具體為白炭黑粉末、絲光沸石粉末和水滑石粉末的共混物；
S2、在鹽酸環(huán)苯扎林粗品中加入乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，采用蒸汽加壓的方式進(jìn)行溶解并攪拌，保持恒溫備用；
S3、將步驟S2中得到的混合溶液經(jīng)火山石進(jìn)行過濾吸附，火山石孔隙設(shè)置為蜂窩狀，且直徑設(shè)置為3-5mm，其中不溶于有機(jī)溶劑的雜質(zhì)經(jīng)火山石孔隙吸附，而溶于有機(jī)溶劑的鹽酸環(huán)苯扎林經(jīng)火山石凈化后排出，緩慢冷卻至室溫，再經(jīng)過濾后得到鹽酸環(huán)苯扎林白色精品；
S4、先采用蒸汽加壓的方式將火山石及其吸附的分散吸附粉末活化，然后采用清水沖洗火山石，并配合超聲波工藝，將火山石及分散吸附粉末清洗脫附，得到混合溶液，再經(jīng)過濾，得到分散吸附粉末以及剩余混合溶液，將分散粉末回收后重復(fù)利用，剩余混合溶液存儲備用；其中，蒸汽通入溫度為100℃，火山石內(nèi)部壓力為0.9mpa，蒸汽一次通入時(shí)間為10分鐘，清水先加熱至100℃進(jìn)行沖洗，一次清洗時(shí)間為5分鐘，清水和蒸汽輪流通入火山石孔隙內(nèi)，重復(fù)清洗2次后，通入70℃的清水再次與蒸汽輪流通入，清洗2次；
S5、在所有鹽酸環(huán)苯扎林粗品精致完成后，將所有的剩余混合溶液收集并按照步驟S2-S4中的工藝進(jìn)行精致，最后剩余的混合溶液經(jīng)過干燥，即得到副產(chǎn)品固體；
檢測剩余混合溶液中是否存在鹽酸環(huán)苯扎林，若存在，則將干燥后的含有鹽酸環(huán)苯扎林的副產(chǎn)品固體加入至步驟S1中的正在析出中的溶液中，用于利用少量的鹽酸環(huán)苯扎林晶體促進(jìn)整個(gè)粗品溶液中鹽酸環(huán)苯扎林的析出。
1000mL三口瓶中，加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品(按說明書附圖2所示反應(yīng)路線制備)20克，無 水異丙醇400mL，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液自然冷卻，析出淡黃色晶體，抽濾，濾餅 用丙酮洗至類白色，40℃真空干燥，得類白色鹽酸環(huán)苯扎林精品16.1克。m.p 214～216℃， 重結(jié)晶收率80.5％(HPLC：96.2％)。
一種鹽酸環(huán)苯扎林合成方法，具體工藝步驟如下：
步驟一：取重蒸四氫呋喃7-10ml置于100ml三頸瓶中，投入碘1-2粒、1,2-二溴乙烷3-5滴和鋅粉0.7-1.0g，緩慢加熱至35℃恒溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為30-40min；
步驟二：待上述反應(yīng)完全后，滴加N,N-二甲基-3-氯丙胺1.8-2.0g，將三頸瓶加熱至其內(nèi)部溶劑沸騰，并將蒸汽通過冷凝管冷凝后回流，反應(yīng)時(shí)間設(shè)置為3-3.5h；
步驟三：待上述反應(yīng)完全后，將反應(yīng)物通過玻璃導(dǎo)管流過液氮，使反應(yīng)溶液溫度驟降至-10℃，生成帶有N,N-二甲基-3-氯鋅丙胺的四氫呋喃，于冰鹽浴環(huán)境下在反應(yīng)物中滴加5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-5-酮2.05-2.10g，控制反應(yīng)溫度在-10℃，滴畢繼續(xù)于冰鹽浴下反應(yīng)9-10h；
步驟四：待上述反應(yīng)完全后，于冰鹽浴下滴加飽和氯化銨溶液100-120mL，反應(yīng)溫度控制在-10-0℃，有白色固體產(chǎn)生，緩慢滴液并攪拌，直至白色固體完全析出，滴畢，用乙酸乙酯萃取固體物，并分別用水與飽和食鹽水洗滌，之后使用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)抽濾、蒸干后得到白色固體，即5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-醇；
步驟五：將上述制備的5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-醇放入蒸餾燒瓶中，并加入其10-12倍體積溶液濃度為6mol/L的鹽酸，加熱蒸餾燒瓶使反應(yīng)物升溫至35-40℃反應(yīng)10h，直至TLC檢測反應(yīng)完全；
步驟六：TLC檢測顯示反應(yīng)完全后，使用CaCO3調(diào)節(jié)該反應(yīng)物pH范圍值至10.0-11.0，隨后再次使用乙酸乙酯萃取固體物，將萃取固體物用飽和食鹽水洗滌，并使用無水硫酸鈉干燥后抽濾，蒸干得到環(huán)苯扎林；
步驟七：按照體積比為5-6：1將乙酸乙酯與上述制備的環(huán)苯扎林溶解于燒瓶中，將燒瓶放置于磁力攪拌器頂部，并在燒瓶內(nèi)部放置磁力轉(zhuǎn)子，加熱燒瓶至30-40℃，并于磁力攪拌器一側(cè)放置試管架，用玻璃試管裝載過量溶液濃度為2mol/L的氯化氫熔液，加熱玻璃試管氯化氫熔液霧化并通入燒瓶內(nèi)，不間斷攪拌反應(yīng)溶液，有白色固體產(chǎn)生，直至燒瓶內(nèi)部反應(yīng)溶液pH值降至2.5-3.5，停止加熱玻璃試管并關(guān)閉流通閥；
步驟八：將上述反應(yīng)物導(dǎo)出，經(jīng)抽濾后得到濾餅，使用水與飽和食鹽水洗滌1-3次，每次洗滌后使用乙醇重結(jié)晶，最后真空干燥萃取物，得到鹽酸環(huán)苯扎林。
[1] [中國發(fā)明] CN202010227878.4 一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法
[2] [中國發(fā)明] CN201210541028.7 一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法
[3] [中國發(fā)明] CN202010228182.3 一種鹽酸環(huán)苯扎林合成方法