62013-04-1/地紅霉素的臨床應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

地紅霉素(dirithromycin)是新一代十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素，是在紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)的C-9、C-11位上連接了噁嗪基團(tuán)，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、半衰期長及作用時(shí)間長、組織親和力高、胃腸副作用小等特點(diǎn)。該藥抗菌譜和抗菌活性與紅霉素類似，主要對(duì)革蘭士陽性球菌和部分厭氧菌有較強(qiáng)抗菌活性，但與紅霉素相比，地紅霉素具有更優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性能，其半衰期長，具有用藥次數(shù)少，用藥時(shí)間短的特點(diǎn)，且對(duì)酸穩(wěn)定，使之成為很有前途的臨床治療各類感染的藥物。臨床主要用于急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性感染、咽炎、肺炎、皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染。

藥理毒理^[2]

藥理作用地紅霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，為紅霉胺的前體藥物，其作用機(jī)理是通過與敏感微生物的50S核糖體亞基結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。動(dòng)物體外試驗(yàn)和臨床感染治療均證實(shí)本品對(duì)下列微生物有活性：需氧革蘭氏陽性微生物：金黃色葡萄球菌（僅針對(duì)甲氧西林敏感的菌）、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌。需氧革蘭氏陰性微生物：流感嗜血桿菌嗜肺軍團(tuán)菌，卡他莫拉菌。其他微生物：肺炎支原體。體外試驗(yàn)表明（其臨床意義尚不完全清楚）：本品對(duì)產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌、葡萄球菌（C.F.G組）、百日咳鮑特菌.痤瘡丙酸桿菌等有活性。對(duì)其他大環(huán)內(nèi)酯抗生素耐藥的細(xì)菌對(duì)本品也耐藥。

毒理研究生殖毒性：大鼠和家兔分別給予本品的劑量達(dá)臨床最大推薦劑量的21倍和4倍（以體表面積計(jì)）時(shí)，對(duì)動(dòng)物的生育力和胎兒均無損害。CD-1小鼠給藥劑量達(dá)1000mg/kg時(shí)（以體表面積計(jì)，為人用最大推薦劑量的8倍），出現(xiàn)胎兒體重降低、骨化不全、發(fā)育延遲。大鼠在交配前2周，整個(gè)交配期和整個(gè)妊娠期給予本品劑量達(dá)1000mg/kg時(shí)，也可見骨化程度的降低。目前尚無在孕婦上進(jìn)行充分和嚴(yán)格對(duì)照的研究，所以孕婦的使用，應(yīng)權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定。尚不清楚本品是否經(jīng)人乳分泌，但是本品可分泌于嚙齒類動(dòng)物的母乳中，而且其他大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素也可在人乳中分泌，因此哺乳期的婦女應(yīng)慎用。致癌性：尚無動(dòng)物終身給予本品對(duì)致癌潛在性的研究結(jié)果。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

吸收：口服后本品被迅速吸收，通過非酶水解轉(zhuǎn)化成生物活性物質(zhì)紅霉胺，其絕對(duì)生物利用度約10%。健康志愿者（19-59歲，單劑量：500mg；多劑量：500mg/日，10天）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：

分布：紅霉胺迅速、廣泛分布到組織中,其細(xì)胞內(nèi)濃度高于組織濃度，而組織濃度又明顯高于血漿濃度，其蛋白結(jié)合率為15-30%，平均表觀分布體積(V_DSS)為800L(540-1041L)紅霉胺的穩(wěn)態(tài)組織濃度(500mg/次，一日一次)

代謝和排泄：紅霉胺幾乎不經(jīng)肝臟代謝，只從膽汁中消除。81-97%的藥物由此途徑消除，約2%的藥物由腎臟消除。腎功能正常的患者，其平均血漿半衰期約8小時(shí)(2-36小時(shí))，平均消除半衰期約44小時(shí)(16-65小時(shí)),平均表觀清除率約23L/h(20-32L/h)。

食物的影響：本品可與食物同服或飯后1小時(shí)內(nèi)服用。研究表明飯后服用本品，其吸收略有下降，而飯前1小時(shí)服用，其Cmax下降33%，AUC下降31%。食物中脂肪的高低對(duì)生物利用度幾乎沒有影響。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

適用于12歲以上患者，用于治療下列敏感菌引起的輕、中度感染：慢性支氣管炎急性發(fā)作：由流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起。急性支氣管炎：由卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起。社區(qū)獲得性肺炎：由嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎鏈球菌引起。咽炎和扁桃體炎：由化膿性鏈球菌引起。單純性皮膚和軟組織感染：由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）、化膿性鏈球菌引起。注：青霉素是治療和預(yù)防鏈球菌感染（包括預(yù)防風(fēng)濕熱）的常用藥，一般說來地紅霉素在治療化膿性鏈球菌引起的鼻咽炎時(shí)有效，并能根除；對(duì)預(yù)防風(fēng)濕熱的療效尚無報(bào)導(dǎo)。

藥物相互作用^[2]

特非那定：本品不影響特非那定代謝，體外試驗(yàn)證明兩藥物不發(fā)生相互作用，而與紅霉素存在相互作用。茶堿：一般情況下，正服用茶堿的患者接受本品治療，不必調(diào)整茶堿劑量或監(jiān)測血藥濃度。需維持較高的茶堿血藥濃度時(shí)，應(yīng)檢測血藥濃度，并對(duì)劑量進(jìn)行適應(yīng)調(diào)整?？顾崴幓騂2受體拮抗劑：服用抗酸藥或H2受體拮抗劑后，立即服用本品可增加地紅霉素的吸收。紅霉素與下列藥物之間的相互作用已明確，但與地紅霉素的相互作用尚不清楚，因此，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)慎重。三唑侖：可降低三唑侖的清除率，增加其藥理作用。地高辛：可提高地高辛的血藥濃度。抗凝血藥：可增加抗凝血藥的作用，在老年人中更是如此。麥角胺：產(chǎn)生中毒癥狀，如外周血管痙攣和感覺遲鈍。其它藥物：紅霉素與下列藥物之間的相互作用已報(bào)道，如：環(huán)孢菌素、環(huán)己巴比妥、卡馬西平、阿芬太尼、丙比胺、苯妥英、溴隱停。丙戊酸鹽、阿司米唑、洛伐他丁。

主要參考資料

[1] CN200610000667.7 地紅霉素軟膠囊及其制備方法

[2] 地紅霉素腸溶片說明書