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葫蘆素B(cucurbitacin B)是從葫蘆科等植物中分離得 到的一類四環(huán)三萜類化合物，是葫蘆素家族中含量最豐富的 成員，具有廣泛的藥理活性?，F(xiàn)代研究表明，葫蘆素B具有保 護肝、消炎和抗腫瘤等多種生物學活性。20世紀70—80 年代，國內(nèi)已研發(fā)出葫蘆素片(含葫蘆素B和葫蘆素E) 用于肝炎和原發(fā)性肝癌的輔助治療M1。近年來，國內(nèi)外學者 對葫蘆素B的抗腫瘤作用進行了較為系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)葫蘆 素B具有較強的抑制STAT3轉(zhuǎn)錄因子活化的作用，并認為其 抗腫瘤活性與抑制STAT3轉(zhuǎn)錄因子的活化有關(guān)。然 而，也有不少研究報道，葫蘆素B的藥理活性與抑制STAT3 轉(zhuǎn)錄因子的活化無關(guān)。目前較多研究表明，葫蘆素B 可導致肌動蛋白細胞骨架的快速破壞，這種作用與其抗腫瘤 作用密切相關(guān)。由此可見，葫蘆素B抗腫瘤作用機 制還存在爭議，待深入研究。
葫蘆素B對多種白血病和淋巴瘤細胞具有明顯抑制作用。 葫蘆素B對5種白血病細胞CCRF—CEM，K562，MOLT-4， RPMI-8226和sR的Ic。值為15．6～35．3 nmol·L-1，并可引起 G2／M期阻滯和凋亡。此外，葫蘆素B對人淋巴瘤U937細胞 的Ic。值為9．2 nmol·L-1，與抗癌藥物喜樹堿相近。Haritu-nians等報道，葫蘆素B對多種白血病和淋巴瘤細胞生長具 有抑制作用。這些研究表明，體外培養(yǎng)的血液系統(tǒng)腫瘤細胞對 于葫蘆素B的作用具有較高的敏感性。
葫蘆素B對源自實體瘤的貼壁腫瘤細胞也表現(xiàn)出廣泛 的抗腫瘤活性，其敏感性與白血病細胞相似。葫蘆素B對多 種人乳腺癌細胞。、多形性膠質(zhì)母細胞瘤細胞、結(jié)腸癌 SW480細胞¨“、喉鱗狀細胞癌Hep-2細胞、肝癌BEL-7402 和HepG2細胞、胰腺癌細胞和皮膚鱗癌細胞等體外增殖具有濃度依賴性抑制作用，其IC50值為10-8 ～10-7 mol·L-1，敏感性與血液系統(tǒng)腫瘤相似。此外，一些含葫 蘆素B的植物提取物也具有廣泛的抗腫瘤作用。值 得注意的是，在葫蘆素B的作用下，這些腫瘤細胞往往快速 發(fā)生細胞形態(tài)的變化，導致細胞周期阻滯于G2／M期，并可 誘發(fā)多核細胞的形成和腫瘤細胞凋亡。上述研究結(jié)果提示， 葫蘆素B作為一種潛在的細胞骨架靶向藥物，可通過破壞細 胞骨架尤其是微絲的結(jié)構(gòu)，導致細胞變形等現(xiàn)象的發(fā)生。
Wakimoto等用乳腺癌動物模型研究發(fā)現(xiàn)，ip給予葫 蘆素B 6周后，腫瘤體積較對照組縮小55％，器官和組織并 未見明顯損傷。Thoennissen等研究表明，葫蘆素B可明顯 抑制胰腺癌生長(用藥組腫瘤體積較對照組減少69．2％)及 限制腫瘤轉(zhuǎn)移，且小鼠未呈現(xiàn)體質(zhì)量減輕等不良反應。Liu 等Ⅲ1報道，葫蘆素B可顯著抑制喉鱗癌裸鼠移植瘤的生長。 Chan等研究表明，葫蘆素B亦可抑制人肝癌BEL-7402移 植瘤的生長。Sun等報道，葫蘆素B對人肺腺癌A549裸 鼠移植瘤的抑制率為53．6％。上述研究表明，可耐受劑量的 葫蘆素B具有抗腫瘤作用，提示該藥物具有潛在的抗腫瘤臨 床應用價值。
腫瘤是一類細胞信號轉(zhuǎn)導失調(diào)的疾病，這也使得基于信 號轉(zhuǎn)導的腫瘤靶向治療成為腫瘤研究領(lǐng)域的重要方向。目 前，葫蘆素B抗腫瘤的相關(guān)研究多集中在STAT3轉(zhuǎn)錄因子和 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen—activated protein kinase， MAPK)信號轉(zhuǎn)導通路。
研究發(fā)現(xiàn)，多種惡性腫瘤存在STAT3通路的活化，抑制 STAT3通路可能會抑制腫瘤生長和引起腫瘤細胞凋亡，因此 篩選STAT3的抑制劑正日益受到重視。研究表明，葫蘆 素B及其他葫蘆素家族成員可抑制腫瘤STAT3通路的活 化，如對多種腫瘤細胞，葫蘆素I(JSI-124)10 umol·L。 作用4 h后，均可在不影響STAT3蛋白水平情況下顯著降低 STAT3的磷酸化，提示抑制STAT3活化可能是葫蘆素抗腫瘤作用的重要機制。然而，最近一些研究并不支持這一觀點。 有學者報道，高濃度葫蘆素B(50 umol·L-1可抑制K562細 胞STAT3的磷酸化，而較低濃度葫蘆素B(5 umol·L-1對 STAT3的磷酸化水平并無影響，但仍可抑制細胞生長。葫 蘆素E的作用也表現(xiàn)出類似的現(xiàn)象。此外，目前公認的 STAT3抑制劑葫蘆素I對STAT3基因敲除的成纖維細胞和正 常細胞生長的抑制作用相似，提示葫蘆素I對細胞生長的抑制 作用可能與抑制STAT3的活化無關(guān)。據(jù)報道，葫蘆素B也 不影響人肝癌BEL-7402細胞STAT3的磷酸化水平。
Tannin-Spitz等發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B／E糖苷可引起乳腺癌細胞 STAT3的活化。值得關(guān)注的是，葫蘆素B對STAT3信號通路 的影響晚于細胞形態(tài)和其他一些信號通路的變化。可 見，葫蘆素B對STAT3活化的影響因細胞和藥物濃度而異， 其抗腫瘤活性可能涉及其他更為上游的作用靶點。
MAPK信號轉(zhuǎn)導通路控制細胞增殖、分化和凋亡等多種 生理過程，在細胞信號網(wǎng)絡(luò)中起重要作用。已往研究表明，葫 蘆素B對該信號轉(zhuǎn)導通路的影響因細胞而異。如葫蘆素B對 腦瘤細胞細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal—regulated kinase，ERK)1／2磷酸化有抑制作用¨“，并在短時間內(nèi)明顯 抑制K562細胞中c—Raf、絲裂原活化蛋白和ERKl／2的磷酸 化，其影響早于對STAT3的抑制Ⅲ1。然而，在人肝癌BEL一 7402細胞中，葫蘆素B抑制c—Raf活化而促進ERKl／2的磷 酸化，這種矛盾現(xiàn)象可能歸因于信號通路間的交聯(lián)舊“。此 外，在人肺腺癌A549和喉鱗癌細胞中，葫蘆素B可引起 ERKl／2的活化。同樣，葫蘆素B對JNK的影響也有類 似現(xiàn)象。在人肺腺癌A549細胞中，葫蘆素B用藥4 h后，可 抑制JNKl的磷酸化，而在腦瘤細胞中葫蘆素B卻可誘導 JNK，c—JUN和P38 MAPK的磷酸化，并且在抑制JNK活化后 可減弱細胞形態(tài)的變化程度，提示JNK／c—Jun信號轉(zhuǎn)導通 路在葫蘆素B的抗腦瘤作用中可能發(fā)揮一定作用。因此，葫 蘆素B對MAPK信號轉(zhuǎn)導通路的影響比較復雜，而且因細胞 而異，其作用機制仍需進一步研究。
葫蘆素B對磷酸肌醇．3激酶／磷酸酶及張力蛋白同源的 基因蛋白／蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)／哺乳動物雷 帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)和 NF．KB信號轉(zhuǎn)導通路的影響也有報道。葫蘆素B／E糖苷引 起乳腺癌細胞PKB降低，而在人肺腺癌A549細胞中葫蘆 素B不影響PKB活化M1。研究表明，ERK和mTOR可磷酸 化S6激酶從而誘導缺氧誘導因子1d表達；而在人肝癌 Hep3B細胞，葫蘆素B可抑制缺氧誘導因子1d表達，其對 NF-KB的抑制作用甚至超過已知NF—KB抑制劑雷公藤紅 素Ⅲo。這些研究表明，葫蘆素B可能影響相當廣泛的細胞 轉(zhuǎn)導通路。
展望
葫蘆素B作為葫蘆素家族的重要成員，其抗腫瘤作用日 益受到重視。雖然其抗腫瘤活性可能與抑制STAT3活化有 關(guān)，但越來越多的研究表明，葫蘆素B的抗腫瘤作用與其破 壞肌動蛋白細胞骨架的活性關(guān)系密切。因此，深入研究其干 擾肌動蛋白細胞骨架的作用，將為葫蘆素B以肌動蛋白骨架 為靶點的抗腫瘤治療奠定實驗基礎(chǔ)。