616202-92-7 / 氯卡色林的作用機(jī)制和制備

背景及概述^[1]

肥胖已經(jīng)成為一個(gè)世界性的問題，2/3的美國成人肥胖或超重，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，2008年中國20歲以上人群中有25.4%的人體重超重，額外的體重可增加高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中、心臟病、骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)。由美國Arena公司開發(fā)的鹽酸氯卡色林(lorcaserinhydrochloride，BelviqTM)是一種新型治療肥胖的藥物，于2012年6月27日被美國FDA批準(zhǔn)上市，作為肥胖或合并至少1項(xiàng)體重相關(guān)并發(fā)癥的超重的成人在低熱量飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上的輔助治療。氯卡色林是選擇性5-羥色胺2C(5-HT2C)受體激動劑，是1999年之后FDA批準(zhǔn)的首個(gè)減肥藥物，其療效確切，心血管安全性良好。

作用機(jī)制^[1]

下丘腦被認(rèn)為是大腦中負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)饑餓和攝食行為的區(qū)域，5-HT是最主要的與饑餓相關(guān)的調(diào)節(jié)信號有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT2C受體是5-HT受體14種亞型之一，與5-HT2A和5-HT2B受體具有序列同源性。5-HT2C受體幾乎僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn)，氯卡色林選擇性激活下丘腦中5-HT2C受體，活化的5-HT2C刺激阿片黑皮質(zhì)素原(POMC)神經(jīng)元，增加POMC的分泌，POMC是α-黑皮質(zhì)素釋放激素的前體，而后者可以作用于黑皮質(zhì)素-4受體減少食物攝入。氯卡色林是5-HT2C選擇性激動劑，對5-HT2C受體的親和力較5-HT2A和5-HT2B受體高18倍和104倍。動物和人體研究表明，氯卡色林可以顯著減少食物攝入和體重，但不影響能量的代謝。

藥動學(xué)^[1]

氯卡色林口服后經(jīng)胃腸道吸收，藥物濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)在1.5～2h，血漿半衰期(t1/2)約為11h。bid給藥后，在3d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，累積量約為70%。氯卡色林約70%與血漿蛋白結(jié)合，可分布到腦脊液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。氯卡色林在肝內(nèi)經(jīng)多途徑廣泛代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿排泄。在健康受試者中的研究表明，口服放射性標(biāo)記的氯卡色林后，分別在尿和糞便中發(fā)現(xiàn)92.3%和2.2%的放射性物質(zhì)。本品與高脂和高熱量飲食同時(shí)服用與空腹服用相比，Tmax延長約1h，Cmax增加約9%，AUC約增加5%，因此本品可與食物同服。腎功能不全對氯卡色林的Cmax和AUC沒有顯著影響，但是其主要代謝產(chǎn)物濃度明顯上升，而且氯卡色林不能被血液透析所清除，因此氯卡色林不推薦用于嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率＜30mL·min^-1)或終末期腎病的患者。輕度和中度肝功能不全的患者使用氯卡色林，其Cmax分別較肝功能正常者降低7.8%和14.3%，其AUC分別較肝功能正常者升高22%和30%，t1/2在中度肝功能不全者中延長59%，達(dá)到19h。氯卡色林在輕、中度肝功能不全患者中不需調(diào)整劑量，尚無嚴(yán)重肝功能不全患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)。

制備^[2]

路線一

本路線以起始原料對氯苯乙胺(2)經(jīng)N-Boc保護(hù)得N-Boc-4-氯苯乙胺(3)，3與3-溴丙烯(4)反應(yīng)制得N-烯丙基-N-Boc-4-氯苯乙胺(5)，鹽酸脫Boc保護(hù)得N-烯丙基-4-氯苯乙胺鹽酸鹽(6)，三氯化鋁環(huán)合得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(7)，7以L-酒石酸拆分得(Ｒ)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜L-酒石酸鹽(8)，再經(jīng)過堿游離，成鹽酸鹽得鹽酸氯卡色林(1)。此工藝原料易得，后處理方便，6步反應(yīng)總收率23%(以2計(jì))，純度99.9%，ee值超過99.8%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

路線二

2與2-氯丙酰氯或2-氯丙醛反應(yīng)制得2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺(9)，9在三氯化鋁催化下發(fā)生傅克反應(yīng)得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-2-酮(10)，氬氣保護(hù)下10經(jīng)硼烷四氫呋喃絡(luò)合物還原得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(7)，L-酒石酸拆分得(Ｒ)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜L-酒石酸鹽(8)，再以堿游離、成鹽酸鹽得1，總收率7.2%(以2計(jì))。此工藝路線較短，但三氯化鋁高溫環(huán)合時(shí)易產(chǎn)生異構(gòu)化產(chǎn)物導(dǎo)致收率降低，所得產(chǎn)物不易純化，且硼烷劇毒，工業(yè)化受限。

參考文獻(xiàn)

[1]石衛(wèi)峰,歸成,李曉宇,劉皋林.治療肥胖的新藥氯卡色林[J].中國新藥雜志,2014,23(02):127-129+133.

[2]賀新,王均偉,朱啟華,徐云根.鹽酸氯卡色林的合成研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2016,25(23):2676-2682.