6157-87-5 / 乙酸曲托龍的制備

概述^[1]

乙酸曲托龍是合成的19-去甲雄甾酮，具有弱的雌激素、雄激素和孕激素活性，并且對(duì)于治療更年期綜合癥是有用的。在現(xiàn)有的技術(shù)方法中，應(yīng)用鋰，通過(guò)Brich還原方法，在液氨中還原7α-甲基雌二醇-3-甲醚，生成3-甲氧基雌甾-2，5(10)二烯。氧化產(chǎn)物的17-羥基基團(tuán)，產(chǎn)生相應(yīng)的酮。此酮與乙炔鉀反應(yīng)，隨后用溶于甲醇的乙二酸水溶液水解，生成產(chǎn)物7-甲異炔諾酮。上述過(guò)程有幾個(gè)缺點(diǎn)。根據(jù)公開(kāi)的方法，需要兩次層析過(guò)程。具體來(lái)說(shuō)，需要通過(guò)硅膠層析純化從氧化步驟分離得到的產(chǎn)物。為了純化產(chǎn)物7-甲異炔諾酮，需要第二次層析過(guò)程。在大規(guī)模操作中，對(duì)于層析純化的需求不是所希望的，其原因是，每次僅可純化出相對(duì)小量的產(chǎn)物，和產(chǎn)生大量的廢物，這些廢物的形式是溶劑和硅石。這意味著必須考慮有關(guān)安全處理的問(wèn)題。

制備^[1]

乙酸曲托龍制備如下：

將四氫呋喃(717.6g)，化合物(5A)(204g)和無(wú)水醋酸銅(II)(23.6g)裝入合適的容器中。攪拌漿液并冷卻至-45℃和-35℃之間。然后，緩慢加入甲基鎂化氯溶液(23％，溶于THF，分析濃度是22.6％，346.1g)，加入的速度是，在3小時(shí)的最低限度期間，維持反應(yīng)溫度在-45℃和-35℃之間。加入完成后，在-45℃和-35℃之間攪拌反應(yīng)混合物，并用HPLC監(jiān)測(cè)。然后，用37％鹽酸(128.1g)結(jié)束混合物，保持溫度低于10℃。在10℃以下維持混合物30分鐘。在大約20分鐘期間，緩慢加入水(408g)。加入庚烷(428.2g)并使混合物加溫至室溫。分離水相層并用庚烷萃取產(chǎn)物。用25％氫氧化銨溶液和凈化水洗滌組合的有機(jī)提取物。在大氣壓下蒸餾溶劑，直至保留大約3個(gè)體積[相對(duì)于化合物(5A)的進(jìn)料量]。加入叔丁基甲醚并冷卻混合物以結(jié)晶產(chǎn)物乙酸曲托龍。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并在40-50℃干燥(產(chǎn)率：78％；α∶β比＝99)。

主要參考資料

[1] CN200480011239.3生產(chǎn)7-甲異炔諾酮的方法