6153-64-6 / 四環(huán)素類抗生素—–強力霉素

強力霉素又稱去氧土霉素、脫氧土霉素、多西環(huán)素，是由土霉素脫氧而得的一種長效、高效、廣譜的半合成四環(huán)素類抗生素，外觀為黃色結(jié)晶粉末，無嗅味苦，熔點約208℃。溶于水，微溶于乙醇、丙酮，不溶于乙醚和苯。遇光不穩(wěn)定，臨床用其鹽酸鹽，有吸濕性，易溶于水，水溶液較四環(huán)素、土霉素穩(wěn)定。抗菌譜與四環(huán)素相似，但對很多細菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、部分革蘭陰性菌、霍亂弧菌等的抗菌活性較四環(huán)素和土霉素強。臨床適應(yīng)癥基本同四環(huán)素，但其具有長效、高效、速效、毒性小、劑量小、副作用小等特點。對上呼吸道感染、急慢性支氣管炎、肺炎、腸道感染、細菌性痢疾等有明顯療效。

本品對鈣親和力較低。動物研究表明引起牙齒變色作用較其它四環(huán)素類小。
【性狀】
鹽酸多西環(huán)素為黃色結(jié)晶性粉末，有吸濕性，易溶于水。遮光、密封保存于涼暗干燥處。
鹽酸鹽為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦。有吸濕性，易溶于水，應(yīng)遮光、密封保存于干燥處。
【化學(xué)名稱】2,6-脫氧土霉素鹽酸鹽；脫氧土霉素;多西環(huán)素
【分子式】C22H24N2O8
【分子量】444.45

【抗菌譜】
四環(huán)素類抗生素對革蘭氏陽性及陰性細菌、立克次體，螺旋體有效。其抗菌強度依次是： 二甲胺四環(huán)素>強力霉素>甲烯土霉素>四環(huán)素。四環(huán)素類抗生素之間有交叉的細菌耐藥性。
強力霉素的抗菌譜與四環(huán)素、甲烯土霉素及去甲基金霉素相似，但抗菌作用比四環(huán)素強10倍，特別對四環(huán)素耐藥菌有效?？诜樟己?，血濃度高而持久，排泄慢，半壽期為15小時，比去甲基金霉素持久而與甲烯土霉素接近。臨床應(yīng)用范圍亦與四環(huán)素相似，常用于老年慢性氣管炎、呼吸道感染、尿路感染、膽道感染等，特別對革蘭陽性菌引起的泌尿系統(tǒng)感染比呋喃妥因、氯霉素、四環(huán)素、磺胺藥、氨芐青霉素、卡那霉素等有效。病情復(fù)發(fā)少。

【制備方法】
可由土霉素經(jīng)氯化、氫化等反應(yīng)在6-α-位脫氧制得強力霉素。

【注意事項】
本品易引起光敏反應(yīng)，其發(fā)生率比四環(huán)素、金霉素、土霉素多。發(fā)生過敏反應(yīng)時立即停藥，予以相應(yīng)的處理。
此外可引起惡心、嘔吐、腹瀉，嬰兒及兒童牙齒變黃。由于排泄慢，腎功能不全的病人慎用。
本品不僅抗菌作用強，且半衰期長，靜脈注射后還可通過血腦屏障。
多西環(huán)素過量無特效解毒藥，以對癥支持治療為主。透析療法不能清除本藥。

【作用與用途】
強力霉素是一種長效、高效、廣譜的半合成四環(huán)素類抗生素，抗菌譜與四環(huán)素相似，但抗菌活性較土霉素強2～10倍。對耐四環(huán)素的細菌有效，用藥后吸收更好，并可增進體內(nèi)分布，能較多地擴散進入細菌細胞內(nèi)，排泄較慢，主要經(jīng)肝膽消化道排泄。與四環(huán)素等一樣，含鋁、鎂、鈣、鐵、鉍等，可影響此藥的吸收。臨床上可用于治療禽類慢性呼吸道疾病、支原體病、大腸桿菌病、沙門菌病、巴氏桿菌病和鸚鵡熱等，對家禽的細菌與支原體混合感染，亦有較好療效。強力霉素還可用于革蘭陽性球菌和陰性桿菌引起的輕癥感染，以及斑疹傷寒、恙蟲病等立克次體的感染及支原體肺炎。 一般認為本品毒性較小，但給馬屬動物靜注時，國內(nèi)已有多起引起嚴(yán)重反應(yīng)，甚至死亡的報道。

【四環(huán)素類抗生素】
四環(huán)素類抗生素是為尋找生產(chǎn)抗生素微生物而在世界很多地區(qū)進行系統(tǒng)性土壤采樣篩查發(fā)現(xiàn)的。首先發(fā)現(xiàn)的四環(huán)素是1948年問世的氯四環(huán)素(chlortetracycline)即金霉素?，F(xiàn)在進入美國市場的四環(huán)素類已有6種。四環(huán)素、氧四環(huán)素(土霉素) (oxyte-tracycline;Terramycin)和去甲金霉素(地美環(huán)素)(de-meclocycline;Declomycin)是不同鏈霉菌的天然產(chǎn)物;甲烯土霉素(methacycline;Rondomycin)和脫氧土霉素(強力霉素)(doxycycline;Vibramycin)是氧四環(huán)素的半合成衍生物;二甲胺四環(huán)素(米諾環(huán)素)(minocy-cline; Minocin)是四環(huán)素化學(xué)修飾的產(chǎn)物。

一切四環(huán)素都有由四個融合環(huán)構(gòu)成的氫并四苯核心結(jié)構(gòu)，各種同類物的差異就體現(xiàn)在基本結(jié)構(gòu)取代基的不同上。

四環(huán)素類都是廣譜抗菌藥。一般說來，四環(huán)素類的微生物易感性和抗藥性表現(xiàn)都是相似的，但在各同類物的作用程度上也有一些不同。較新問世的兩種四環(huán)素：米諾環(huán)素和強力霉素，對某些細菌的作用就比母本化合物為強。四環(huán)素類在藥物學(xué)上差異很大，通?？煞譃槎绦?四環(huán)素，土霉素)、中效(地美環(huán)素、甲烯土霉素)和長效(強力霉素、米諾環(huán)素)3類。

【作用機理】
四環(huán)素類抗生素以其對氨?；D(zhuǎn)移RNA與信使RNA核糖體復(fù)體上受體位點結(jié)合的阻滯作用，而干擾蛋白合成(見Pratt和Fekety，1986)?？股刂饕桥c細菌30S核糖體亞單位結(jié)合的。四環(huán)素類還能在無細胞體系中，抑制哺乳類動物的蛋白合成。它們對細菌的選擇性毒性，看來部分是由于細菌對抗生素的能量依賴性攝取，而哺乳類細胞則非如此。故菌細胞中積累的四環(huán)素較多。但由于各種細胞內(nèi)微生物(如立克次體、衣原體)對四環(huán)素類高度敏感，并非由于主動轉(zhuǎn)運作用，故可能還涉及到其它因素。

臨床應(yīng)用四環(huán)素時所達血水平，一般都是抑菌作用。

【抗菌譜】
體外試驗四環(huán)素類抗生素對包括革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌等多種細菌皆有功效，并可作用于螺旋體、支原體、立克次體、衣原體和某些原蟲(Siegel，1978; Ory，1980; Cunha等，1982; Standiford，1984;Williams，1988)。

革蘭氏陽性球菌中，大多數(shù)肺炎雙球菌株皆對四環(huán)素類敏感?；撴溓蚓?A族)、無乳鏈球菌(B族)、綠色鏈球菌和厭氧鏈球菌中，也有很多菌株是敏感的。但通常四環(huán)素類都不用來治療鏈球菌感染，因為很多菌株都有抗藥性，而且另有更具宏效的藥物(如青霉素G、紅霉素、頭孢菌素類)可供選用。金葡菌中，也有很多菌株對四環(huán)素類抗藥，但二甲胺四環(huán)素(米諾環(huán)素)(minocycline))在四環(huán)素類中抗葡菌作用是較強的。

四環(huán)素類抗生素對包括炭疽桿菌、豬紅斑丹毒絲菌、破傷風(fēng)梭菌和產(chǎn)單核細胞性李斯特菌等在內(nèi)的很多革蘭氏陽性桿菌皆有效，故以上細菌感染時，除青霉素外，亦可選用四環(huán)素類。另對伊斯雷爾氏放線菌感染，亦為青霉素外的備用藥;米諾環(huán)素則對星形諾卡氏菌有效。

淋球菌(淋病奈瑟氏菌)(革蘭氏陰性球菌)皆對四環(huán)素類易感，但在美國，抗四環(huán)素菌株已在增多(Hook和Holmes，1985;Morbid Mortal Week Rep，1985，1986，1987 A;Rice等，1985;Knapp等，1987)。故美國疾病控制中心(CDC)現(xiàn)已不主張以四環(huán)素類作為淋菌感染的一線藥物(Morbid Mortal Week Rep，1987 B，1989;另見后文應(yīng)用)。腦膜炎奈瑟氏菌(腦膜炎球菌)對四環(huán)素類特別是米諾環(huán)素敏感。但由于米諾環(huán)素對前庭副作用發(fā)生率頗高，礙難接受，故使其在腦膜炎球菌的預(yù)防應(yīng)用上受到限制。卡他莫拉氏菌對四環(huán)素類特別是脫氧土霉素(強力霉素)敏感(Kallin-gs，1986;Nicotra等，1986)。

四環(huán)素類對布魯氏菌、鼻疽假單胞菌、假鼻疽假單胞菌、霍亂弧菌和肉芽腫鞘桿菌(Calymmatobacteriumgranulomatis)等多種革蘭氏陰性桿菌感染有效，而且是治療這類感染的較好抗生素。對土拉熱弗朗西絲菌(Francisella tularensis)、空腸鞘桿菌、副溶血弧菌、創(chuàng)傷弧菌、鼠疫葉爾森氏菌、腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、多殺巴斯德菌、小螺菌、念珠狀鏈桿菌、口腔纖毛菌、百日咳桿菌、腐蝕艾肯氏菌(Eikenella corrodens)和杜氏嗜血菌(軟下疳桿菌)等亦有效(杜氏嗜血菌中已有 一些菌株抗藥)。流感嗜血桿菌中，很多菌株皆對四環(huán)素類敏感。強力霉素對嗜肺軍團菌有效，但紅霉素更為適宜(伍用利福平[rifampin; Rifadin，Rimactane]否酌定)。

四環(huán)素類對院外罹得的大腸桿菌很多菌株都有效，無合并癥的急性尿路感染初期，即可以此治療。志賀氏菌屬中，也有一些菌株是敏感的。但腸桿菌科(如大腸桿菌、克雷白菌、腸桿菌、奇異變形菌、吲哚陽性變形菌、沙雷氏菌)中，則有很多菌株抗藥。綠膿桿菌幾乎都是抗藥的，不動桿菌中，也有很多抗藥菌株。

革蘭氏陰性厭氧菌中，梭桿菌和一些類桿菌的菌株，都對四環(huán)素類敏感。但脆弱類桿菌族中，對大多數(shù)四環(huán)素類藥物都示抗藥的菌株，甚為常見。強力霉素雖是其中對此族桿菌最為有效的，但以其它藥物如氯林霉素(Clindamycin;Cleocin)、甲硝唑(metronida-zole; Flagyl，Metryl)治療，一般更為適宜。

由肺炎支原體和解脲脲原體所致感染，則以四環(huán)素類為首選藥物。衣原體(如沙眼衣原體，鸚鵡熱衣原體、肺炎衣原體TWAR株)和立克次體(如小蛛立克次體、立氏立克次體、普氏立克次體、莫氏立克次體、貝氏考克斯體)感染，四環(huán)素類亦有良效。螺旋體中，回歸熱疏螺旋體、波氏疏螺旋體(Lyme病的病原體)、鉤端螺旋體、蒼白密螺旋體(梅毒螺旋體)、細弱密螺旋體(鴉司螺旋體)等皆對四環(huán)素類敏感。非典型分支桿菌中，偶發(fā)分支桿菌和海分支桿菌分別對強力霉素及米諾環(huán)素敏感。

原蟲中，高濃度四環(huán)素類對溶組織阿米巴、脆弱雙核阿米巴(Dientamoeba fragilis)、結(jié)腸腸袋蟲(Balantidi-um coli)和惡性瘧原蟲中的某些品株有效。

【抗微生物活性】
四環(huán)素類抗生素抑制蛋白質(zhì)合成。對許多革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌有抑制作用。對支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和一些原蟲(如阿米巴)有強的抑制作用。85%的肺炎鏈球菌和99%的嗜血流感桿菌仍對它們敏感。一些對萬古霉素耐藥的腸球菌對四環(huán)素類中度敏感。同一菌種的不同菌株對它們的敏感性有很大不同。由于細菌變異耐藥-特別是革蘭氏陰性菌-四環(huán)素類已不作為這些感染的早期用藥。變形桿菌和假單孢菌有耐藥性;類桿菌、鏈球菌、志賀菌和弧菌耐藥性也增加。

【藥代動力學(xué)特點和用藥方法】

四環(huán)素類抗生素口服從胃腸道吸收不規(guī)律。其吸收受每日飲食、氫氧化鋁凝膠(抗酸藥)和二價金屬陽離子螯合物(如鈣或鐵離子)影響。吸收最少的是金霉素(30%)，中度是四環(huán)素、土霉素和脫甲金霉素(60%～80%)，吸收最好的是強力霉素和米諾霉素(95%或以上)。

口服250mg四環(huán)素鹽酸鹽，血清濃度是2～3μg/ml，口服100mg強力霉素血清濃度為1～2μg/ml。四環(huán)素類在體內(nèi)廣泛分布，在許多組織中藥物濃度低，脂溶性的米諾霉素和強力霉素可以滲透到腦脊液、眼淚和唾液中。

四環(huán)素類抗生素常用劑量是每次250～500mg，每天4次用藥。其中強力霉素和米諾霉素每次100mg，每天2次用藥。去甲金霉素和甲烯土霉素每次150mg，每天4次或每次300mg，每天2次。四環(huán)素類基本上是在肝臟代謝，膽汁濃度高，主要是通過膽管和尿路排泄。除強力霉素外，所有四環(huán)素類在腎功能不全患者有蓄積作用，并且在高劑量時抗合成代謝。在腎衰患者無需強力霉素調(diào)整劑量，其他四環(huán)素類應(yīng)該避免或減量應(yīng)用。

對于不能口服的患者，有些四環(huán)素品種(強力霉素、米諾霉素)有非腸道應(yīng)用的劑型，其服用量與口服劑量相似。1%的四環(huán)素藥膏供結(jié)膜感染局部應(yīng)用。

【臨床應(yīng)用】
四環(huán)素類抗生素是衣原體、支原體、立克次體和弧菌感染的選擇用藥，也是一些螺旋體感染的選擇用藥。性傳播性疾病，其中衣原體通常是主要致病菌-子宮頸內(nèi)膜炎，尿道炎，直腸炎和附睪炎-應(yīng)該用四環(huán)素治療7～14天。盆腔炎性疾患通常用強力霉素加頭孢西丁或頭孢替坦治療。其他衣原體感染(鸚鵡熱、淋巴肉芽腫、沙眼)和性傳播疾病(鼠蹊肉芽腫)四環(huán)素類有效。其他應(yīng)用包括痤瘡、呼吸道感染、萊姆病和反復(fù)發(fā)熱布魯菌病、鼻疽、野兔病(通常與鏈霉素合用)、霍亂、支原體肺炎、放線菌病、諾卡放線菌病、瘧疾、M.Marinum和pasteurella riiultocida(通常是在被動物咬傷后)造成的感染以及瘧疾的預(yù)防(包括對多種藥物耐藥的鐮狀瘧原蟲)。四環(huán)素類也與其他藥物聯(lián)合治療阿米巴病、瘧疾和由幽門螺旋體引起的反復(fù)發(fā)作潰瘍病。由于對肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌、衣原體、軍團菌、支原體總的來講有很好的抗菌活性，強力霉素應(yīng)作為院外肺炎的經(jīng)驗治療。

米諾霉素在唾液中濃度高，能夠被用于清除帶菌者中的腦膜炎球菌，這些人不能夠耐受利福平：對于非淋球菌性尿道炎和子宮頸炎，米諾霉素和強力霉素一樣有效。