61478-26-0/(2S,4R)-N-BOC-羥脯氨醇的制備方法

背景及概述^[1]

(2S,4R)-N-BOC-羥脯氨醇是一種有機(jī)中間體，可由N-Boc-反式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯為原料，通過(guò)硼氫化鈉還原得到。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

取1kg的N-Boc-反式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯溶解于5L甲醇中，冰浴冷卻至35℃，然后加入465g的硼氫化鈉，6小時(shí)加完，并控制添加過(guò)程中的溫度不超過(guò)35℃，于室溫反應(yīng)12h，并用TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，在完全反應(yīng)后，將反應(yīng)液緩慢倒入10L的水中，攪拌30min，過(guò)濾，濾餅用2L甲醇洗滌，濾液減壓濃縮至10L左右，再用2L二氯甲烷萃取三次，然后合并萃取所得有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得850g呈淡黃色的油狀物，即得中間體I即(2S,4R)-N-BOC-羥脯氨醇。

報(bào)道二、

在-16℃下于氬氣氣氛中向攪拌的1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.0g,20.41mmol)的THF(100mL)溶液中滴加LiAlH4(1M于THF中,21mL,21mmol)，歷時(shí)5min。形成沉淀，其通過(guò)添加THF(50mL)被打碎。將反應(yīng)混合物攪拌3.5h，在此期間使溫度升溫至0℃。通過(guò)添加EtOAc(5mL)淬滅反應(yīng)，并且攪拌30min。小心地添加過(guò)量的羅謝爾(Rochelles)鹽溶液(100mL)，并且使反應(yīng)混合物升溫至rt，并且再攪拌1h。通過(guò)用CH2Cl2(100mL)萃取兩次，并且將合并的有機(jī)相部分經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)在真空中蒸發(fā)來(lái)去除溶劑，從而分離產(chǎn)物。通過(guò)柱色譜法，使用10％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行純化，以定量的產(chǎn)率得到中間體(2S,4R)-N-BOC-羥脯氨醇。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:4.82(br s,1H),4.64(br d,J＝5.5Hz,1H),4.20(sxt,J＝4.2Hz,1H),3.75(br s,1H),3.16-3.50(m,4H),1.85-2.02(m,1H),1.80(br s,1H),1.39(s,9H)。

報(bào)道三、

步驟1、反式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯

羥基脯氨酸(1.0g,7.63mmol)溶解在甲醇(10mL)中，在室溫下SOCl2(0.66mL,9.15mmol)滴加到混合液中后攪拌15分鐘，然后加熱混合液至回流4小時(shí)。加壓除去溶劑和SOCl2，得到白色固體直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

步驟2、(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羥脯氨酸甲酯

將反式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯(1.38g,9.51mmol)和三乙胺(1.6mL,14.26mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，混合液降溫至0℃，(Boc)2O(1.84mL,9.99mmol)滴加到混合液中，恢復(fù)室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜，直到原料反完全。減壓除去溶劑后，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。.

步驟3、(2S,4R)-N-BOC-羥脯氨醇

將(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羥脯氨酸甲酯(1.87g,7.62mmol)溶解在THF(30mL)降溫至0℃，分批加入四氫鋁鋰(0.29g,7.62mmol)，繼續(xù)在0℃下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，在0℃下加入10％的氫氧化鈉和水(1/1,2mL)，過(guò)濾除去固體，濃縮濾液，過(guò)柱進(jìn)行純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到產(chǎn)物(2S,4R)-N-BOC-羥脯氨醇(1.44g,87％)。LC-MS：239[M+23].

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201811555837.7 一種（1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201680058333.7 作為磷酸肌醇3-激酶抑制劑的三環(huán)雜環(huán)化合物

[3] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201410245663.X 作為歐若拉激酶抑制劑的衍生物