61422-45-5 / 卡莫氟的說(shuō)明書(shū)

背景及概述^[1][2]

1957年科學(xué)家Heidebergex首次合成了5一氟脲嘧啶(5一FU)。開(kāi)辟了抗代謝抗腫瘤藥物的新篇章。多年的臨床實(shí)踐證明5-FU的抗腫瘤療效是確切的。但也存在著很大的缺點(diǎn)：半衰期短、口服不規(guī)則、個(gè)體差異大，難以制成使用方便的口服制劑，毒副作用大，可引起骨髓抑制及出血性腸炎，脂溶性低，藥物對(duì)組織細(xì)胞內(nèi)浸透性差，因而肋I缶床療效有一定影響。

1968年前蘇聯(lián)科學(xué)家Hiller博士成功地合成了替加氟(FT207)，替加氟具有脂溶性高，可口服，胃腸吸收迅速，半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)其副作用僅為5-FU的七分之一，而療效指數(shù)則高2倍，成為第二代5-FU系列代表藥物。1975年，日本尾崎莊太郎首次成功地合成了第三代氟脲嘧啶類(lèi)抗代謝抗腫瘤藥物-卡莫氟(HCFU)，并以Mifurol(嘧氟祿)商品名上市。國(guó)內(nèi)山東濟(jì)南制藥廠獨(dú)家于1997年獲衛(wèi)生部卡莫氟正式批準(zhǔn)文號(hào)?？夯瘜W(xué)名稱(chēng)：1-己胺基甲酰基-5-氟2，4(1H，3H)嘧啶二酮，英文化學(xué)名稱(chēng)：1-(Hexylcarbamoy1)-5Fluorouaeil(英文化學(xué)名稱(chēng)縮寫(xiě)為HCFU)。

藥理作用^[3]

為抗嘧啶類(lèi)抗代謝藥。是氟尿嘧啶衍生物。本品具有毒性低、抗瘤譜廣等優(yōu)點(diǎn)。臨床用于胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌，可使癌腫明顯縮小，特別是對(duì)結(jié)腸癌有效率很高，通過(guò)在體內(nèi)緩緩釋出氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用。

適應(yīng)癥^[3]

主要用于消化道癌如胃癌、大腸癌、肝癌等，也用于乳腺癌。

毒理學(xué)^[1]

1）急性毒性：根據(jù)山東勞衛(wèi)所實(shí)驗(yàn)結(jié)果，大白鼠LD5o為1150.25mg·kg，小白鼠LD50為730.71mg·kg。。根據(jù)我國(guó)化學(xué)物質(zhì)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)HCFU屬低毒性物質(zhì)。

2）亞急性毒性：山東勞衛(wèi)所進(jìn)行的HCFU亞急性毒性試驗(yàn)結(jié)果如下：①大劑量組(1日50mg·kg-1)口服3個(gè)月對(duì)大鼠肝、腎、睪丸有一定的損害，體重增長(zhǎng)緩慢，停藥1個(gè)月后，上述損害明顯好轉(zhuǎn)，對(duì)造血系統(tǒng)和其它臟器無(wú)明顯影響。②小劑量組(1日5mg·kg)口服3個(gè)月狗的健康狀況一般，體重、血常規(guī)、肝腎功能，心電圖均未出現(xiàn)異常變化。③致畸試驗(yàn)：以健康小鼠為試驗(yàn)對(duì)象，HCFU按5O、25、5mg·kg叫每日3個(gè)劑量組給藥，用高倍鏡檢查精子形態(tài)，結(jié)果與陰性對(duì)照組無(wú)顯著差異。④突變與致癌作用：采用小鼠骨髓中幼紅細(xì)胞微核試驗(yàn)，結(jié)果證明HCFU均無(wú)致突變作用與致癌作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

1）吸收與分布

根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)，口服HCFU1h后血藥濃度最高，體內(nèi)1～3h，胃、膀胱、腎、肝、肺、腸各部位顯示較高濃度，在胃壁中保留時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)癌癥病人進(jìn)行人體吸收與排泄觀察?？诜﨟CFU后2～4h血藥濃度出現(xiàn)高峰，一直維持到9h。

2）代謝

HCFU在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物有以下幾種：CPEFU、CPRFU、OHCFU、HHCFU。

3）排泄

48h后總用量的80由尿中排出，4.9％由膽汁排出，1.2％由糞便排出，6左右由呼吸中排出。

用法用量^[3]

口服：每日600～800mg，分3～4次用，連用4～6周為1療程。聯(lián)合用藥，每日600mg，分3次服用，連用2周為1療程。肝腎功能不全者應(yīng)減量用藥。

不良反應(yīng)^[3]

主要為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹部不適及食欲不振等。泌尿系統(tǒng)有尿頻、排尿疼痛等。偶見(jiàn)骨髓抑制，如白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少，肝功能障礙。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀偶見(jiàn)語(yǔ)言障礙、步行障礙、定向障礙，罕見(jiàn)意識(shí)和知覺(jué)障礙、錐體外系癥狀、尿失禁、四肢麻木、記憶力低下等。皮膚偶見(jiàn)發(fā)紅、色素沉著、腫脹、水泡、糜爛及脫發(fā)等。罕見(jiàn)腎功能障礙癥狀如血尿、蛋白尿等。偶有心悸、胸痛和心電圖異常。

注意事項(xiàng)^[3]

1.對(duì)本品過(guò)敏者、孕婦早期及哺乳期婦女禁用。高齡老年患者、惡病質(zhì)或營(yíng)養(yǎng)不良患者及肝腎功能不全者慎用。

2.用藥期間，應(yīng)定期檢查白細(xì)胞、血小板、肝腎功能。

藥物相互作用^[3]

1.與胸腺嘧啶、尿嘧啶同服，可提高腫瘤組織中氟脲嘧啶的濃度，從而提高療效。

2.與抗膽堿藥、鎮(zhèn)靜藥并用，二者作用相互拮抗，不宜同用。

3.服藥后攝入酒精，可引起腦缺血樣癥狀及意識(shí)模糊，用本品后避免飲酒或乙醇類(lèi)飲料或制劑。

制備^[2]

方法1：向含有1.3g5一FU(0.01mo1)的40mL無(wú)水吡啶中，于5℃～10℃下吹入干燥光氣約1h，吹畢，通入干燥氮?dú)庖则?qū)走過(guò)量光氣，然后加入正己胺1.01g(0.01mo1)。攪拌1h。反應(yīng)完畢后。將反應(yīng)液過(guò)濾除去吡啶鹽酸鹽，濾液濃縮，殘余物用50mL氯仿溶解后，用30mL稀鹽酸洗滌2次。收集氯仿層，用無(wú)Na，SO4干燥后過(guò)濾，減壓蒸去氯仿即得HCFU，產(chǎn)率為80.0％。其合成路線：

方法2：先用其他原料合成異氰酸己酯.再與5一FU于高溫條件下反應(yīng)制得HCFU。異氰酸己酯有不同合成方法，以正庚酸乙酯為原料與水合肼反應(yīng)制得正庚酰肼，經(jīng)重氮化。庫(kù)爾提斯重排反應(yīng)制得異氰酸己酯。

異氰酸己酯與5-FU反應(yīng)的具體實(shí)驗(yàn)步驟如T(io}：1.31g5-FU(0.01mo1)、1.5g異氰酸己酯(0.012mo1)投入50mL吡啶中。加入少量4.(N，N二甲氨基).吡啶(DMAP)作催化劑，攪拌均勻，于8512～9012反應(yīng)。以硅膠板點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(乙酸乙酯作展開(kāi)劑)。反應(yīng)完畢后。減壓蒸去大部分吡啶，冷卻至室溫后加入40ml無(wú)水乙醇于O℃～5℃重結(jié)晶。過(guò)濾，粗晶再用95％乙醇二次重結(jié)晶，得白色粉末HCFU，產(chǎn)率90％以上。

方法3：利用固體光氣(BTC，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖)代替光氣一鍋法合成卡莫氟，取得很好的結(jié)果。其具體實(shí)驗(yàn)步驟如下：將3.55g(12mmo1)固體光氣溶于20mI二氯甲烷中，冰浴0℃下磁力攪拌。1.3g(10mmo|)5-Fu溶于20mL吡啶，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加5一FU的吡啶溶液，磁力攪拌反應(yīng)液至均相。滴畢，冰浴反應(yīng)5～6h，撤出冰浴。通入N，0.5h以除去過(guò)量光氣。室溫滴入含1.4mL(10mmo1)正己胺的l0mL二氯甲烷溶液。以薄層硅膠板監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(乙酸乙酯作展開(kāi)劑)。溫度升至50℃，反應(yīng)2h，減壓蒸除大部分溶劑，在剩余物中加入20ml無(wú)水乙醇，冷至0-5℃使其重結(jié)晶。過(guò)濾，粗晶產(chǎn)物再用95％乙醇二次重結(jié)晶。得白色晶體化合物，產(chǎn)率92.7％。合成路線：

主要參考資料

[1] 抗癌新藥——卡莫氟(HCFU)

[2] 抗癌藥物卡莫氟的合成研究進(jìn)展

[3] 實(shí)用藥物手冊(cè)