614-18-6 / 煙酸乙酯的制備及應(yīng)用

背景及概述

煙酸乙酯是一種重要的基礎(chǔ)化工原料，被廣泛地用在醫(yī)藥及農(nóng)藥的合成中。

制備^[1]

目前比較經(jīng)濟及主流的合成方法是用濃硫酸作為催化劑，煙酸與無水乙醇在回流下進行酯化反應(yīng)，反應(yīng)式如下，反應(yīng)結(jié)束蒸餾出多于的含水乙醇，降溫，用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸餾出乙酸乙酯。殘留物淺黃色透明液體即為產(chǎn)品。該工藝優(yōu)點工藝較簡單，收率較高，缺點是無水乙醇及乙酸乙酯損耗量大，成本較高；同時工藝會產(chǎn)生大量的高COD和高硫酸鈉廢水，這也大大提高了廢水處理成本，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

CN201710194050.1提供一種煙酸乙酯的制備方法，其能減少高污染廢水的產(chǎn)生，降低人工和設(shè)備成本及比較適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為，一種煙酸乙酯的制備方法，其特征為在甲苯中加入煙酸、無水乙醇和酯化反應(yīng)固體酸催化劑，在50～65℃攪拌反應(yīng)3～6小時，然后升溫回流分水，無水分出反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，過濾回收酯化反應(yīng)固體酸催化劑，濾液減壓回收甲苯，甲苯回收結(jié)束得淺黃色透明液體為成品煙酸乙酯；煙酸與無水乙醇的摩爾比為1：1～1:2 ，煙酸與 甲苯的重量比為1：0.3～1:8，酯化反應(yīng)固體酸催化劑的加入量為煙酸重量的0.01～0.1倍； 酯化反應(yīng)固體酸催化劑為江蘇南大催化劑研究中心生產(chǎn)的HND230固體催化劑。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的優(yōu)點為，本發(fā)明所述改進工藝方法在反應(yīng)時使用了可以重復(fù)使用的固體酸催化劑，大大減少了高污染廢水的產(chǎn)生，對環(huán)境友好；簡化了后處理過程，降低了人工和設(shè)備成本，比較適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

應(yīng)用 ^[2-3]

一、用于制備β-煙酰胺單核苷酸或β-煙酰胺核糖

β-煙酰胺單核苷酸(NMN)是輔酶I的合成底物，同時NMN也被用于抗衰老研究。日本慶應(yīng)義塾大學(xué)和美國華盛頓大學(xué)合作，正在對β-NMN的抗衰老效果和安全性進行人體臨床試驗。研究表明，β-NMN對胰島素的分泌也能起到調(diào)節(jié)作用，對mRNA的表達(dá)水平也有影響，β-NMN在醫(yī)療治療領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。β-煙酰胺核糖(NR)是維生素B3(也稱為煙酸)的一種衍生物，大量研究表明煙酰胺核糖可以增強機體的新陳代謝，在防止干細(xì)胞衰老、維持干細(xì)胞功能等方面初步顯示有著重要應(yīng)用，其研究對于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要的意義。

CN201810835636.6提供了一種操作簡便、產(chǎn)品純度高、收率高、能夠進行噸位級工業(yè)化生產(chǎn)的制備β-煙酰胺單核苷酸或β-煙酰胺核糖的新方法。

本發(fā)明所要解決的第一個技術(shù)問題是提供一種制備β-煙酰胺單核苷酸的新方法。該方法包括以下步驟：

a、縮合：煙酸乙酯、四乙酰核糖和催化劑在溶劑中進行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后得到含有煙酸乙酯三乙酰核苷的溶液；

b、脫乙?；翰襟Ea含有煙酸乙酯三乙酰核苷的溶液經(jīng)有機堿處理，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到煙酸乙酯核苷鹽；

c、磷酸化：步驟b煙酸乙酯核苷鹽與三氯氧磷在溶劑中進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到含有5’-煙酸乙酯單核苷酸的溶液；

d、氨解：步驟c含有5’-煙酸乙酯單核苷酸的溶液中通入氨氣進行氨解，得到β-煙酰胺單核苷酸銨鹽粗品，粗品再經(jīng)后處理得到β-煙酰胺單核苷酸。

CN201810835636.6提供了制備β-煙酰胺核糖的新方法。該方法包括以下步驟：

a、縮合：煙酸乙酯、四乙酰核糖和催化劑在溶劑中進行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后得到含有煙酸乙酯三乙酰核苷的溶液；

b、脫乙?；翰襟Ea含有煙酸乙酯三乙酰核苷的溶液經(jīng)有機堿處理，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到煙酸乙酯核苷鹽；

c、氨解：步驟b的煙酸乙酯核苷鹽溶解在溶劑中通入氨氣進行氨解，得到β-煙酰胺核糖鹽粗品，粗品經(jīng)后處理得到β-煙酰胺核糖。

本發(fā)明通過將煙酸乙酯與四乙酰核糖經(jīng)過縮合、脫乙?；⒘姿峄?、氨解主要工藝步驟，制備得到了β-煙酰胺單核苷酸；通過將煙酸乙酯與四乙酰核糖經(jīng)過縮合、脫乙?；?、氨解主要工藝步驟，制備得到了β-煙酰胺核糖。本發(fā)明制備β-煙酰胺單核苷酸或β-煙酰胺核糖的方法相比于常規(guī)方法而言，具有操作簡單、易放大、易純化、收率高等優(yōu)點，本發(fā)明方法所得產(chǎn)品純度可達(dá)97％以上、總收率可達(dá)64％以上。

二、用于制備N-(2-羥乙基)-煙酰胺

尼可地爾是日本八十年代研制成功的一種心血管系統(tǒng)藥物。經(jīng)國內(nèi)外藥理臨床驗證該藥的抗心絞痛作用較心得安和硝酸甘油等強,特點是作用時間持久,毒副作用小。煙浪丁是目前世界上治療心絞痛最為理想的藥物之一,該藥有廣泛的應(yīng)用前景。

煙浪丁目前常用兩種方法合成：

其一，用煙酸與乙醇在濃硫酸作用下酯化生成煙酸乙酯，以煙酸乙酯與乙醇胺回流，合成N-(2-羥乙基)煙酰胺，然后用發(fā)煙硝酸與N-(2-羥乙基)煙酰胺在冰水浴中硝化，合成煙浪丁粗品，再用95％乙醇重結(jié)晶得其精品。

其二，采用煙酸與二氯亞砜進行鹵化反應(yīng)，生成煙酰氯鹽酸鹽；同時把氨基乙醇在攪拌下緩緩滴加到發(fā)煙硝酸中，反應(yīng)完畢，減壓蒸餾蒸出過量硝酸，用乙醇處理得到氨基乙醇硝酸酯。將煙酰氯鹽酸鹽與氨基乙醇硝酸酯二者混合，用碳酸鈉洗滌后，干燥，在冷卻的條件下通入氯化氫氣體，得煙浪丁的鹽酸鹽。

在第一中合成路線中，N-(2-羥乙基)-煙酰胺是其生產(chǎn)中的關(guān)鍵中間體。

CN201410311191.3提供一種N-(2-羥乙基)-煙酰胺的制備工藝，所述工藝操作方便，周期縮短，產(chǎn)品收率、質(zhì)量較好，后處理簡單，生產(chǎn)成本低。

本發(fā)明提供的N-(2-羥乙基)-煙酰胺的制備工藝包括以下步驟：

(A)將煙酸乙酯、乙醇胺加入反應(yīng)釜中,加熱至110-135℃，反應(yīng)3～5小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫，減壓蒸餾，蒸餾溫度升至130～135℃時蒸餾結(jié)束，得反應(yīng)液；

(B)在攪拌下將反應(yīng)液冷卻至60～70℃；

(C)在55～65℃保溫下滴加丙酮；

(D)降溫至25～35℃，攪拌結(jié)晶出料，離心，得濾餅，干燥，即得N-(2-羥乙基)-煙酰胺。

主要參考資料

[1] CN201710194050.1 一種煙酸乙酯的制備方法

[2] CN201810835636.6 制備β-煙酰胺單核苷酸或β-煙酰胺核糖的方法

[3] CN201410311191.3 一種N-(2-羥乙基)-煙酰胺制備方法