手機掃碼訪問本站
微信咨詢
米氮平(mirtazapine)，化學(xué)名為1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基吡嗪[2，1-α]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜卓，由荷蘭Organon公司研發(fā)的去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能受體阻滯劑。對M膽堿受體、多巴胺受體無阻斷作用，幾乎沒有膽堿和多巴胺的不良反應(yīng)，對嚴重抑郁癥者有明顯的治療效果，不良反應(yīng)小，耐受性好。該藥1994年由歐加農(nóng)公司在荷蘭首次上市，2001年開始進入中國市場。
步驟1、1，3，4，14b-四氫-2-甲基吡嗪[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜卓-10(2H)-酮的制備
在氮氣氛圍下，向100mL三口瓶中加入1-(3-羧基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(5.0g，16.8mmol)，二氯甲烷(40mL)，N，N-二甲基甲酰胺(1mL)并攪拌，然后將體系用冰水浴冷卻至0℃左右，稱量氯化亞砜(4.0g，33.6mmol)逐滴加入反應(yīng)體系液中，于15min加完。撤走冰水浴至室溫反應(yīng)70min后，又將體系液冷卻至0℃左右，向其中分批加入無水三氯化鋁(12.1g，90.6mmol)，加完后，自然升溫至室溫反應(yīng)，TLC檢測至原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入冰水(200mL)中，加入10％NaOH水溶液調(diào)pH＝10，加入二氯甲烷(150mL)，過濾，分離出有機相，水相用二氯甲烷(100mL)萃取兩遍。合并有機相，水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，得黃色固體3.4g，收率71.4％。mp150.0～150.8℃。
步驟2、米氮平的制備
在氮氣氛圍下，向25mL三口瓶中加入1，3，4，14b-四氫-2-甲基吡嗪[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜卓-10(2H)-酮(419.0mg，1.5mmol)，一縮二乙二醇(8mL)，二甲基亞砜(1mL)并攪拌。接著加入氫氧化鉀固體(210.4mg，3.8mmol)，再用注射器稱量80％水合肼(375.5mg，6.0mmol)逐滴加至反應(yīng)體系中，反應(yīng)放熱明顯，加完后總共升溫8℃，待溫度穩(wěn)定后，給體系加熱至120-125℃反應(yīng)1h后，減壓蒸掉體系中的水和多余的水合肼，蒸完后繼續(xù)升溫至170℃反應(yīng)，TLC檢測至原料反應(yīng)完全。冷卻，將體系液倒入水(25mL)中攪拌20min，用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有機相，水洗1次，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，得棕黃色固體378.1mg，柱層析進行純化(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝10∶40∶0.05)后，得白色固體351.1mg，收率88.2％。mp114～116℃。
在氮氣氛圍、30～40℃下，用約3小時向98％硫酸530g(5.4摩爾)中分次添加2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇147.4g(0.52摩爾)。在30～40℃下攪拌約6小時。通過HPLC確認原料的消失，得到反應(yīng)液677g。在5～26℃下將該反應(yīng)液260g滴加到408g水中，進行稀釋。用98％硫酸25.5g洗滌裝過反應(yīng)液的容器，并加入到稀釋液中。在13～30℃下向稀釋液中滴加25％氫氧化鈉水溶液635.8g，調(diào)節(jié)pH至1.5。加入脫色碳21g并在30～33℃下攪拌45分鐘，過濾，用108g水洗滌，將濾液分為兩份。
向分出的濾液699g中加入2-丙醇51g，在30～33℃下滴加25％氫氧化鈉水溶液使pH達到11.2(使用53.4g)。在約76℃的溫度下進行分液。向有機層中加入2-丙醇255g后，加入氧化鋁A-11(住友化學(xué)制)4.8g，在約28℃下攪拌15分鐘，再加入脫色碳1.4g攪拌15分鐘。過濾脫色劑，用2-丙醇14.2g洗滌。減壓下濃縮濾液，蒸餾除去2-丙醇至濃縮殘渣為38.5g。加入2-丙醇7.5g并加熱至66℃后，加入庚烷15g。在約53℃下加入少量米氮平的晶種，在50℃下熟化1小時，用6小時冷卻至1℃。過濾結(jié)晶，用庚烷14g洗滌結(jié)晶。在約60℃下減壓干燥，得到白色結(jié)晶的米氮平21.2g。收率為80％，HPLC純度為99.98％。
[1][中國發(fā)明]CN201410679896.0一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法
[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN200880000740.8米氮平的制造方法