61272-77-3 / 2-氨基-5-氟苯腈的制備方法

背景及概述^[1]

2-氨基-5-氟苯腈是一類關(guān)鍵中間體，可由2,5-二氟苯甲醛為原料通過(guò)三步反應(yīng)制備得到。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

一種2-氨基-5-氟苯腈的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)向反應(yīng)瓶中加入142g(1mol)2,5-二氟苯甲醛，500ml二氯甲烷，83.4g(1.2mol)鹽酸羥胺，202g(2mol)三乙胺，加完20℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，HPLC跟蹤反應(yīng)直至2,5-二氟苯甲醛反應(yīng)完全；加1000ml水洗滌有機(jī)層，濃縮有機(jī)層得149.2g的化合物III，摩爾收率：95％。

(2)向反應(yīng)瓶中加入78.5g(0.5mol)化合物III，200ml N,N-二甲基甲酰胺，153g(1mol)三氯氧磷，加完80℃攪拌6小時(shí)，HPLC跟蹤反應(yīng)直至化合物III反應(yīng)完全；淬滅至1000ml冰水中，過(guò)濾烘干得59g的化合物IV，摩爾收率：85％。

(3)向反應(yīng)瓶中加入41.7g(0.3mol)化合物IV，100ml N,N-二甲基甲酰胺，20℃下通25.5g(1.5mol)氨氣，加完保溫?cái)嚢?小時(shí)，HPLC跟蹤反應(yīng)直至化合物IV反應(yīng)完全；淬滅至500ml冰水中，過(guò)濾，固體烘干得38.8g的化合物I，摩爾收率：95％。

報(bào)道二、

將10g(0.0169mol) 2-氨基苯腈溶于100mL乙酸中，將14g(0.0172mol) 氯化碘溶于50L乙酸中，室溫下緩慢滴加上述氯化碘乙酸溶液，滴畢繼續(xù)反 應(yīng)2h，TLC檢測(cè)。將反應(yīng)液加入冰水中，攪拌過(guò)濾，得粉紅色固體，烘干得 到14g2-氨基-5-氟苯腈，HPLC純度99％，收率70％。

1H-NMR(DMSO-d6，400MHz,δppm)：6.25(s,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,1 H),7.54(dd,J＝2Hz,J＝8.8Hz，1H),7.68(d,J＝2Hz,1H)。

報(bào)道三、

步驟A：2-疊氮基-5-氟芐腈(1q)：將在DMA(60mL)中的NaN3(1.17g，1.8mmol)和二氟芐腈(0.5g，3.6mmol)混合物在100℃下加 熱30分鐘。接著，用水(300mL)和乙醚(300mL)稀釋混合物。用水和 鹽水洗滌有機(jī)層三次。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮。使用乙醚∶己 烷(1∶5)做洗脫液通過(guò)閃蒸柱色譜法純化粗制品，得到所需的產(chǎn)物 (1q)，為白色晶體(0.3g，單獨(dú)的收率53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.38-7.31(m，2H)，7.27-7.18(m，1H)。

步驟B：2-氨基-5-氟芐腈(2q)：室溫下向于乙醇(3mL)中的CoBr2(15mg，0.068mmol)溶液中加入2，2′-聯(lián)吡啶(10mg，0.068mmol)，之 后加入NaBH4(40mg，1.02mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，然 后在10分鐘內(nèi)將于乙醇(1mL)中的中間體(2q)(0.22g，1.36mmol)逐 滴加入。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后用-10℃的乙酸和甲醇終止 混合物反應(yīng)。然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉和鹽水 洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓下除去溶劑。使用乙醚∶己烷(1∶2)作 為洗脫液通過(guò)閃蒸柱色譜法純化粗制品，得到化合物(2q)，為白色晶 體(0.16g，單獨(dú)的收率87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.08 (m，2H)，6.7(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.3(br s，2H)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN202110785253.4 一種2-氨基-5-氟苯腈的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201510012408.5 拉帕替尼及其中間體的合成方法

[3] U.S. Pat. Appl. Publ., 20040180896, 16 Sep 2004