6108-05-0/鹽酸利多卡因的合成

背景及概述^[1]

鹽酸利多卡因化學(xué)名稱為N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽-水合物，為常見的酰胺類局麻藥。貼劑可作為表面麻醉劑，有止痛效果，可通過皮膚或粘膜吸收，臨床上用于皮膚或粘膜部位的淺表手術(shù)前局部浸潤麻醉；還可以減輕帶狀皰疹后神經(jīng)痛，和其它局麻藥一樣，局部外用有一定的止癢作用，還具有抗心律失常作用。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

(1)中間體2,6-二甲基苯胺的制備

在反應(yīng)容器中依次加入2,6-二甲酚24.43g(0.2mol)、氨水63.1g(0.6mol)、5％Pd/C1.06g、2,6-二甲基環(huán)己酮2.52g(0.02mol)，185℃反應(yīng)6h，降溫至室溫，過濾，回收Pd/C套用；濾液減壓蒸餾，回收2,6-二甲基環(huán)己酮下次套用，剩余物加水洗滌一次，靜置分層，油層即為中間體2,6-二甲基苯胺23.35g，HPLC純度為98.32％，收率為94.73％。

(2)鹽酸利多卡因的制備

向帶有蒸餾裝置三口瓶中依次加入甲醇鈉15.12g(0.28mol)、中間體2,6-二甲基苯胺24.24g(0.2mol)和N,N-二乙氨基乙酸甲酯31.9g(0.22mol)，加熱至95℃，邊反應(yīng)邊蒸餾除去反應(yīng)生成的甲醇，直至無甲醇蒸出時(shí)，再繼續(xù)反應(yīng)30min，冷卻至室溫，加入二氯乙烷溶解，水洗2遍，靜置分層，有機(jī)層即為利多卡因堿的二氯乙烷溶液。

上述利多卡因堿的二氯乙烷溶液中，加入鹽酸2.56g，然后以氯化氫調(diào)節(jié)PH為3.5，加入活性炭回流20min，過濾，濾液濃縮，冷卻結(jié)晶，干燥得鹽酸利多卡因48.28g，HPLC純度為99.52％，收率為88.72％，總收率為84.04％。

報(bào)道二、

(1)向500L搪瓷反應(yīng)釜中加入丙酮200L、2,6-二甲基苯胺50.0kg(412.6mol)、碳酸鉀142.6kg(1031.5mol)，攪拌并調(diào)節(jié)物料溫度至20±5℃，保持在此溫度范圍內(nèi)高位滴加氯乙酰氯48.9kg(433.2mol)，滴完后在此溫度下攪拌反應(yīng)0.5h。加入二乙胺33.2kg(453.9mol)，加熱至60±5℃反應(yīng)8h，過濾，攪拌下向?yàn)V液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)濾液pH至4以下。

(2)將上述反應(yīng)液在50±5℃下減壓濃縮至無液體蒸出，加入200L丙酮，加熱溶解完全后加入2kg活性炭，在55～65℃下攪拌脫色0.5h，壓濾至潔凈區(qū)結(jié)晶釜，攪拌降溫結(jié)晶，降溫至-5℃以下保持3h，甩濾，雙錐40～50℃真空干燥4h，得白色結(jié)晶性粉末93.4kg，收率：78.38％，HPLC歸一化純度：99.84％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201510738390.7一種鹽酸利多卡因的制備方法

[2][中國發(fā)明]CN201911046830.7一種鹽酸利多卡因的制備方法