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戊酸鈉是一種有機(jī)中間體，有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備丁苯酞和戊柔比星。丁苯酞[(±)-3-正丁基苯酞]是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類新藥。它和芹菜籽油中提取的左旋芹菜甲素[(-)-(S)-3-正丁基苯酞]的結(jié)構(gòu)相同，為其人工合成的消旋體，具有廣譜抗驚厥活性。戊柔比星由美國(guó)Anthra Pharmaceuticals公司原研，現(xiàn)為Endo Pharmaceuticals 公司所有。2009年9月3日在美國(guó)首次上市，主要治療卡介菌難治性膀胱原位癌。
戊酸鈉可用于制備丁苯酞的方法如下：
步驟1、丁烯苯酞(DBT-1)的制備及蒸餾
將戊酸酐46.56g、鄰苯二甲酸酐40.73g，戊酸鈉12.41g，加入到500ml反應(yīng)瓶中，攪拌混合均勻，加熱到170℃左右進(jìn)行反應(yīng)1h；隨后補(bǔ)加戊酸鈉12.41g，隨后升溫到190℃左右，繼續(xù)保溫反應(yīng)3h；反應(yīng)畢，將體系降溫至100℃左右，滴加95.0ml去離子水，繼續(xù)加熱至回流，繼續(xù)回流1h，降溫，降至室溫；控制體系溫度在25℃左右，采用濃氨水調(diào)pH至9，二氯甲烷186.0提取三次，采用124.0ml稀氨水(1％)洗滌兩次，124.0ml去離子水洗滌兩次，適量無水氯化鈣干燥；抽濾，除去干燥劑，濃縮回收二氯甲烷，得深紅色油狀液體，20cm長(zhǎng)刺型精餾柱進(jìn)行減壓蒸餾，得到黃色油狀液體即為丁烯苯酞。
步驟2、羥戊基苯甲酸鉀(DBT-2)的制備
向氫化釜中加入無水乙醇100.0ml、丁烯基苯酞(DBT-1)25.00g，加入雷尼鎳(濕)3.75g，進(jìn)行3次氮?dú)饨粨Q排除空氣，采用氫氣交換3次，控制反應(yīng)溫度25～35℃，壓力控制2.5個(gè)大氣壓(2.5kg/cm2)進(jìn)行加氫反應(yīng)，至不吸氫為止，約3h；除去催化劑，減壓濃縮乙醇，得到淡黃色油狀液體，得到第一中間體。利用高效液相色譜對(duì)第一中間體進(jìn)行HPLC分析，可知?dú)浠蠖”教制芳兌?7.555％，較大雜質(zhì)由大到小排列為0.524％、0.480％、0.420％、0.202％、0.143％。
向250ml三口瓶中加入四氫呋喃125.0ml，加入2.5ml去離子水，攪拌下，分批加入82％片狀氫氧化鉀9.0g，滴加上述淡黃色油狀液體；加熱至回流，氫氧化鉀逐漸溶解，隨后，大量固體析出，反應(yīng)約2h；反應(yīng)畢，降溫到20℃左右攪拌析晶1h，抽濾，用25.0ml四氫呋喃洗滌濾餅，將其45℃減壓干燥，得到第二中間體即羥基戊基苯甲酸鉀(DBT-2)，類白色固體29.35g。
步驟3、丁苯酞(DBT)的制備
向250ml反應(yīng)瓶中加入鹽酸、二氯甲烷，升溫到25～35℃之間；將羥基戊基苯甲酸鉀(DBT-2)25.00g溶于去離子水中使之溶解，滴加到反應(yīng)體系中，控制體系溫度25～35℃之間；滴加完畢后，保持pH 1～2之間，繼續(xù)反應(yīng)30min。分出二氯甲烷層，繼續(xù)補(bǔ)加二氯甲烷，控制體系溫度25～35℃之間，控制pH 1～2之間，繼續(xù)反應(yīng)30min。合并有機(jī)層，采用稀氨水洗滌，去離子水洗滌，無水氯化鈣干燥；減壓濃縮回收溶劑，得淺黃色油狀液體即為丁苯酞粗品19.06g。其純度為99.794％，雜質(zhì)由大到小排列為0.102％、0.051％、0.027％。
戊酸鈉可用于制備戊柔比星(Valrubicin)的方法如下，包含如下步驟：
步驟1）：化合物2和原甲酸三甲酯保護(hù)羰基，并與溴素進(jìn)行溴代反應(yīng)制得化合物7；
步驟2）：化合物7在氫溴酸存在下作用下去羰基保護(hù)制得化合物5；
步驟3）：化合物5與正戊酸鈉反應(yīng)制得化合物8；
步驟4）：化合物8與三氟醋酸酐反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1。
[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201710606891.9 一種高純度丁苯酞的制備方法
[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201310724211.5 一種戊柔比星的合成方法