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亞甲蘭(methylene blue,MB)系還原劑，易溶于水，易穿過細(xì)胞膜，相對無毒副作用，是已被批準(zhǔn)的臨床用藥。從19世紀(jì)引進(jìn)生物學(xué)界開始，亞甲蘭一直被廣泛使用：亞甲蘭作為染料用于神經(jīng)解剖學(xué)和細(xì)菌學(xué)；在生物化學(xué)研究中，亞甲蘭充當(dāng)氧化還原作用的指示劑。作為解毒劑，亞甲蘭用于治療亞硝酸鹽等中毒引起的高鐵血紅蛋白血癥；同時，亞甲蘭亦用于治療氰化物中毒和異環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)性腦病。
體內(nèi)濃度不同的亞甲蘭對血紅蛋白呈現(xiàn)兩種不同的作用。低濃度時, 亞甲蘭被還原后將氫離子傳遞給帶三價鐵的高鐵血紅蛋白, 使其還原為帶二價鐵的正常血紅蛋白, 因此可對抗因高鐵血紅蛋白形成而導(dǎo)致的中毒( 如亞硝酸鹽中毒等) 。高濃度時, 亞甲蘭將正常血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白, 由于高鐵血紅蛋白易與CN-結(jié)合形成氰化高鐵血紅蛋白, 但數(shù)分鐘后兩者又離解, 故僅能暫時性抑制氰化物對組織的毒性。劉蓉對臨床普魯卡因靜脈復(fù)合麻醉所致高鐵血紅蛋白血癥的10 例患者, 使用小劑量亞甲蘭治療, 療效滿意。施宗驅(qū)等用亞甲蘭5～20 mg / kg、硫代硫酸鈉12. 5～25 g靜脈注射救治重度氰化鈉中毒患者4 例, 均痊愈出院, 其中2 例隨訪3 年未見明顯后遺癥。
黃映善將261 例硬膜外麻醉效果優(yōu)的手術(shù)患者隨機(jī)分組,縫皮下時各組分別將鹽酸嗎啡、亞甲蘭注入硬膜外腔, 結(jié)果兩者鎮(zhèn)痛效果無差異( P > 0. 05 ) , 而嗎啡組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于亞甲蘭組; 亞甲蘭硬膜外注射前后血流動力學(xué)及呼吸參數(shù)不改變, 表明其不抑制心血管功能和呼吸功能, 且鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相仿( P > 0. 05) , 說明它具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。亞甲蘭用于神經(jīng)阻滯, 可長期緩解或永久性消除疼痛, 特別是難治性的神經(jīng)痛。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為, 亞甲蘭是一種鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑, 可通過影響脊髓內(nèi)的一氧化氮/ 環(huán)鳥核糖單磷酸鹽系統(tǒng)(NO - cGMP) 的興奮性而起阻斷痛覺傳導(dǎo)的作用, 而非通過損害神經(jīng)髓質(zhì)來實現(xiàn)該作用。還有學(xué)者認(rèn)為亞甲蘭為受氫體, 受氫后使無髓鞘神經(jīng)纖維著色, 從而阻止了感覺神經(jīng)的傳導(dǎo), 加之其參與糖代謝, 能促進(jìn)丙酮的繼續(xù)氧化而改善神經(jīng)阻滯, 達(dá)到止痛目的。張繼兵等采用亞甲蘭復(fù)合劑股動脈注射治療坐骨神經(jīng)痛94 例, 共治愈74 例, 顯效14 例, 好轉(zhuǎn)4 例, 總有效率達(dá)到了97. 9% , 療效滿意。陳旭清等應(yīng)用1%亞甲蘭治療神經(jīng)痛患者39 例, 其中36 例患者于注藥后6 ～10 d 疼痛完全消失。亞甲蘭與麻醉劑配伍用于肛腸手術(shù)、鎮(zhèn)痛及肛裂, 其止痛機(jī)理可能是: 它具有親神經(jīng)性而直接阻礙神經(jīng)纖維的電傳導(dǎo); 通過參與糖代謝而促進(jìn)丙酮酸的繼續(xù)氧化, 改變神經(jīng)末梢內(nèi)外的酸堿平衡和膜電位, 從而影響其興奮性和神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)性。丁文賢等自1990 年以來將小劑量、低濃度的復(fù)合亞甲蘭溶液用于痔瘺及肛裂等的術(shù)后止痛, 共計1 752 例患者, 總有效率達(dá)98. 7% , 效果滿意。
亞甲蘭在光化學(xué)效應(yīng)的作用下對血液中的細(xì)菌有滅活作用,可使血液中的大腸桿菌下降5 個對數(shù)級以上, 滅活效果從大到小依次為大腸埃希菌、綠膿假單胞桿菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。由于亞甲蘭具有陽離子性質(zhì), 易與帶負(fù)電荷的微生物表面脂蛋白和核酸結(jié)合, 經(jīng)一定強(qiáng)度的可見光照射, 受到激發(fā)產(chǎn)生羥自由基和單態(tài)氧, 從而達(dá)到殺菌作用。亞甲蘭結(jié)合可見光照射可以滅活大部分脂質(zhì)胞膜的RNA 和DNA 病毒。亞甲蘭光化學(xué)法已作為血漿病毒的常規(guī)滅活方法。亞甲蘭滅活病毒的原理是其與病毒核酸的鳥嘌呤結(jié)合, 在可見光的作用下使病毒核酸斷裂而阻止其復(fù)制。此外, 在有氧條件下其還可產(chǎn)生氧自由基, 對脂質(zhì)胞膜病毒的膜蛋白和核酸雙鏈也有破壞作用, 試驗結(jié)果證實, 亞甲蘭光化學(xué)法對人巨細(xì)胞病毒( HCMV) 的滅活是有效的, 而且病毒滅活效果隨著時間的延長而更加明顯。鄭連山用亞甲蘭肌內(nèi)注射治療帶狀皰疹34 例, 結(jié)果1 次治愈者26 例, 2 d 后復(fù)診2 次注射者8 例, 且8 例患者于2 d 后復(fù)診時均無疼痛感, 療效顯著。
亞甲蘭對多種腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。Lee 等發(fā)現(xiàn)亞甲蘭對人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SK - N - MC 及人星型細(xì)胞瘤U - 373MG 呈現(xiàn)細(xì)胞毒性, 可用于人腦腫瘤細(xì)胞的治療。亞甲蘭對體外培養(yǎng)的人大腸癌細(xì)胞具有明顯的體外殺傷和抑制作用, 其作用機(jī)制為干擾癌細(xì)胞NAD(P)H 遞氫過程及氧化還原平衡, 引起癌細(xì)胞呼吸能量代謝障礙而抑制和殺傷癌細(xì)胞。亞甲蘭可用于治療血管瘤、兒童顏面血管瘤, 其主要的作用機(jī)制為 : 作用于瘤細(xì)胞S 期(DNA 合成期)、M 期( 有絲分裂期)、G0 期( 靜止期)& 由于瘤體細(xì)胞死亡而使血管內(nèi)皮下物質(zhì)暴露, 誘發(fā)血栓形成, 造成局部血管栓塞, 阻斷瘤體的營養(yǎng)供給, 加速瘤細(xì)胞死亡。這一雙重作用使亞甲蘭優(yōu)于其他藥物。近年研究發(fā)現(xiàn), 亞甲蘭對癌細(xì)胞有高度親和性并且能殺傷癌細(xì)胞, 其殺傷作用呈顯著的時間依賴性。Orth 等經(jīng)食道鏡將亞甲蘭注射于不能手術(shù)的3 例食道癌瘤體內(nèi), 后用662 nm 波長氬激光照射, 取得了一定的治療效果。李世勝等應(yīng)用介入治療中晚期肝癌91 例, 化療組45 例患者灌注絲裂霉素、氟尿嘧啶, 亞甲蘭組加用亞甲蘭80 mg, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞甲蘭組癥狀改善明顯, 甲胎蛋白( AFP) 水平平均下降49. 5, 比化療組( 25. 7) 下降更多; 亞甲蘭組平均生存期為307 d, 比化療組( 204 d) 長。表明中晚期肝癌動脈灌注化療藥時加用亞甲蘭可取得更好效果。
亞甲蘭能有效地糾正感染性休克患者的血流動力學(xué)紊亂, 其理論依據(jù)是: 感染性休克患者體內(nèi)細(xì)胞因子大量釋放, 刺激血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型NO 合成酶( INOS)激活產(chǎn)生大量NO 而導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓, 甚至可引起心力衰竭和肺水腫, 并使得單純應(yīng)用縮血管藥物的療效差, 甚至無效。亞甲蘭是一種氧化還原劑, 能抑制INOS、結(jié)構(gòu)型NO 合成酶(CNOS)的表達(dá), 降低NOS 的生成, 從而使NO 的合成減少, 活性降低; 它能直接滅活NO 的活性和抑制鳥苷酸環(huán)化酶, 降低cGMP, 使明顯擴(kuò)張的血管收縮, 血壓進(jìn)行性升高; 它能使心收縮力加強(qiáng), 心輸出量增加, 改善心功能。黃明夏等將44 例小兒感染性休克患兒隨機(jī)分成兩組, 對照組按休克常規(guī)治療, 試驗組另外早期應(yīng)用亞甲蘭治療。結(jié)果總治愈率試驗組達(dá)到90. 91% , 對照組只有59. 09% , 試驗組明顯較高, 且血液動力學(xué)指標(biāo)改善也較對照組明顯。證明亞甲蘭能改善感染性休克患兒血液動力學(xué)方面的異常, 提高感染性休克的治愈率。
Steers 等在陰莖海綿體內(nèi)注射亞甲蘭治療陰莖異常勃起并取得成功。此后陸續(xù)有相似報道均證實了亞甲蘭的確切療效。機(jī)理為亞甲蘭是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的抑制劑, 可抑制細(xì)胞內(nèi)cGMP 升高及NO 在陰莖勃起中的作用, 使陰莖勃起消退, 而其自身可迅速經(jīng)腎臟分泌至尿液中排出, 無明顯毒副作用。
[1] [中國發(fā)明] CN201410527248.3 亞甲蘭在治療早期百草枯急性中毒中的應(yīng)用
[2] 陳斯琴,王英偉.亞甲蘭臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2008(02):206-208.