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609-89-2 / 2,4-二氯-6-硝基苯酚的制備和應(yīng)用

背景及概述[1]

2,4-二氯-6-硝基苯酚可用作醫(yī)藥合成中間體。如可用于制備五氯柳胺(Oxyclozanide),又名羥氯柳胺、羥氯柳苯胺和羥氯扎胺,屬于鹵代水楊酰替苯胺類化合物,是一種水楊酰苯胺類驅(qū)蟲藥,目前主要用于治療和控制牛羊等動物的吸蟲病。與其他水楊酰苯胺類驅(qū)蟲藥相似,五氯柳胺是一種氧化磷酸化解偶聯(lián)劑,其作用機理是抑制蟲體線粒體的磷酸化過程,阻止蟲體內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)即能量的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致蟲體因能量代謝紊亂而死亡。五氯柳胺的主要應(yīng)用方式為:作為口服頓服藥單獨給藥、與鹽酸左旋咪唑或奧芬達唑聯(lián)合給藥,或以粉劑的形式混合至進飼料中給藥。近年來發(fā)現(xiàn)五氯柳胺不僅對牛羊肝片吸蟲有較好的驅(qū)蟲效果,而且對絳蟲、線蟲都有活性,且其毒性低、無殘留,因此在驅(qū)蟲藥市場得到了廣泛應(yīng)用。

制備[1]

2,4-二氯-6-硝基苯酚的制備如下:

2,4-二氯-6-硝基苯酚的制備和應(yīng)用

具體步驟如下:在一干凈250ml燒杯中投入2,4-二氯苯酚(化合物1)48.9克(0.3mol),加入甲醇60g,玻棒攪拌至溶解,在一500ml四口燒瓶中投入15%硝酸280g(1.0mol),啟動攪拌,25℃下滴加上述2,4-二氯苯酚的甲醇溶液,約4小時,滴畢,保溫反應(yīng)2小時,反應(yīng)結(jié)束,蒸餾蒸去甲醇,剩余反應(yīng)液降溫至10℃,并保溫結(jié)晶30分鐘,抽濾,濾餅用水100ml洗滌,55℃干燥5小時得黃色固體59.7g,收率95.7%,純度(GC)為99.9%,熔點118~120℃,即得到2,4-二氯-6-硝基苯酚。

應(yīng)用[1]

2,4-二氯-6-硝基苯酚可用作醫(yī)藥合成中間體,如合成五氯柳胺:

步驟1:在一干燥的500ml的四口燒瓶中投入上述2,4-二氯-6-硝基苯酚41.6g(0.2mol)、甲醇185g、氯化鐵2.1g和活性炭5.8g,啟動攪拌,升溫至回流,并回流10分鐘至穩(wěn)定,緩慢滴加85%的水合肼29.5g(0.5mol),約2小時,滴畢,繼續(xù)回流1小時;降溫至50℃,過濾除去活性炭,母液蒸餾,蒸去溶劑甲醇約140g,蒸畢,緩慢滴加水300ml,過程中有黃灰色絮狀固體析出,約2小時;降溫至15℃,并保溫攪拌30分鐘,抽濾,濾餅用水200ml洗滌,45℃干燥8小時得黃灰色絮狀固體32.5g,收率91.3%,純度(HPLC)99.3%,即得到2-氨基-4,6-二氯苯酚(化合物3);:HPLC條件(BP2003):流動相A:0.1%v/v磷酸水溶液,B:甲醇;流速:2.0ml/min;進樣量:10μL;波長:300nm;柱溫:25℃;

步驟2:在一干燥的500ml的四口燒瓶中投入氯苯380g,3,5,6-三氯水楊酸36.6g(0.152mol)和上述2-氨基-4,6-二氯苯酚(化合物3)26.7g(0.15mol),啟動攪拌,加熱至回流至物料完全溶解,回流狀態(tài)下緩慢滴加氯化亞砜18.9g(0.159mol),約3小時,過程中產(chǎn)生的尾氣經(jīng)液堿吸收;滴畢,繼續(xù)回流反應(yīng)2小時,緩慢降溫至10℃,約2小時,抽濾,濾餅用甲苯250ml洗滌,55℃干燥6小時得棕色固體58.4g,收率97.0%,即為五氯柳胺(化合物5,又名2,3,5-三氯-N-(3,5-二氯-2-羥基苯基)-6-羥基苯甲酰胺);

步驟3:將上述五氯柳胺進行精制:在一干燥的500ml的四口燒瓶中加入甲醇256g、上述五氯柳胺(化合物5)40.0g和活性炭2.0g,啟動攪拌,加熱至回流,并保溫回流30分鐘;降溫至50℃,過濾除去活性炭,母液蒸餾,至有黃色固體析出,蒸去溶劑甲醇約180g,降溫至10℃,并保溫結(jié)晶2小時,抽濾,濾餅用少量甲醇漂洗,55℃干燥4小時得淡黃色粉末25.9g,收率64.7%,純度(HPLC)99.7%,熔點207~209℃。

2,4-二氯-6-硝基苯酚的制備和應(yīng)用

主要參考資料

[1] CN201010221964.0五氯柳胺的制備方法