6066-49-5 / 芹菜甲素的制備

背景及概述^[1][2]

芹菜甲素又名3-丁基苯酞、丁基酞內(nèi)酯、3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮、正丁基苯酞，CAS號6066-49-5，分子式C12H14O2，分子量190.24。芹菜甲素（3-n-butylphthalide）是一個合成的天然藥物，Bjeldanes等于1977年報道芹菜甲素及芹菜乙素等有樞鎮(zhèn)靜作用。楊峻山于1978年從芹菜種子中分離出L-芹菜甲素（L-正丁基苯酞）和芹菜乙素（L-正丁基-4，5-二氫苯酞）。芹菜甲素是芹菜揮發(fā)油的主要成分，同時也廣泛存在于其它植物中。

芹菜甲素

應(yīng)用^[3]

芹菜甲素具有很強(qiáng)的抗驚厥、抗氣喘、抑制前列腺素F2X、增加血流量、抗腫瘤和降壓等多種藥理活性，預(yù)示其在臨床醫(yī)學(xué)有著廣闊的應(yīng)用前景。天然存在的芹菜甲素為左旋體，而合成的為外消旋體。但無論是天然的還是人工合成的芹菜甲素，文獻(xiàn)中均報告了其具有廣譜抗驚作用，對電休克，聽源性驚厥，五甲稀四氮唑及馬桑內(nèi)酯引起的驚厥具有對抗作用，并能增強(qiáng)小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，對馬桑內(nèi)酯引起的驚厥所致的大鼠海馬CA1區(qū)病理改變有改善作用。

制備^[2]

Nakia,R等人報道用鄰苯二甲酸和溴丁烷的格氏試劑反應(yīng)制備芹菜甲素，此方法雖然操作簡單，原料易得，但是收率較低。李紹白等人報道了用鄰苯二甲酸酐和戊酸酐在無水乙酸鈉的作用下得到3-丁烯基苯酞，之后通過Pd/C加氫還原得到芹菜甲素。此方法操作條件苛刻，且收率也較低。Kenso,S等人還報道了用鄰溴苯甲醛在N,N-雙丁基降麻黃堿（DNBE）作用下，于(Bu)2Zn烷基化反應(yīng)，之后與N,N-二甲基甲酰胺（DMF）進(jìn)行甲?；磻?yīng)，最后氧化得到芹菜甲素。此方法原料不易得，且反應(yīng)步驟較多，操作繁瑣，不易工業(yè)化。

具體方法：

（1）、溴代丁烷格氏試劑的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有電磁攪拌、溫度計(jì)和帶有干燥管的回流冷凝管的500ml四口燒瓶中加入四氫呋喃200ml、鎂片6g和0.1g碘，升溫至50℃,滴加溶于40ml四氫呋喃的31.5g溴丁烷，控制溫度不超過70℃,滴加完畢后，繼續(xù)攪拌1h，得溴丁烷的格氏試劑;

（2）、鄰戊酰基苯甲酸的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在1L的四口瓶中，加入300ml四氫呋喃、30g的鄰苯二甲酸酐和2.5g碘化銅，冷卻至-20℃，滴加上述溴丁烷的格氏試劑，滴加時間為1h左右,滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌2h，加入1mol/L的鹽酸溶液水解至pH為2，靜置分去水層，水層用甲基叔丁基醚萃取兩次，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，再減壓脫去溶劑得到粗品鄰戊?；郊姿?8g;

（3）、芹菜甲素的制備

在500ml三口瓶中加入160g5%的氫氧化鈉溶液和上述38g鄰戊?；郊姿岽制?，常溫?cái)嚢?h，冷卻至0℃，緩慢加入6g硼氫化鈉，控制溫度5℃左右，加入完畢后在常溫繼續(xù)攪拌1h,之后加入6mol/LHCl酸化至pH為4，用甲基叔丁基醚萃取水層三次，合并有機(jī)相，分別用5%碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，控制180-185℃/1mmHg條件下減壓蒸餾，最終得22g的芹菜甲素，總產(chǎn)率57.9%，純度98%。

主要參考資料

[1]于澍仁, & 尤勝權(quán). (1984). 芹菜甲素和乙素的抗驚厥作用. 藥學(xué)學(xué)報(8).

[2] 于澍仁, 高南南, 李玲玲, 王致瑜, 陳曄, & 王文寧. (1988). 芹菜甲素保護(hù)腦細(xì)胞的作用. 藥學(xué)學(xué)報(9).

[3] 馬玉奎, & 渠廣民. (2007). 芹菜甲素對學(xué)習(xí)記憶障礙模型小鼠的作用. 藥學(xué)研究, 26(9), 562-564.