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3,5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如合成鹽酸溴己新,別名:溴己新、必消痰、必嗽平,化學名稱:N-(2-氨基-3,5-二溴芐基)-N-環(huán)己烷基甲胺鹽酸鹽,英文名稱Bromhexini,鹽酸溴己新為鴨咀花鹼(Vasicine)經(jīng)結構改造得到的合成藥物,常用其鹽酸鹽。系白色至類白色結晶性粉末,易溶于甲醇、乙醇,略溶于水。主要用于氣管、支氣管粘膜腺體的粘液產(chǎn)生細胞,使之分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白,并因此使氣管、支氣管分泌的流變學特性恢復正常,粘痰減少、痰液稀釋,易于咯出。
本品的祛痰作用沿與其促進呼吸道粘膜的纖毛運動及具有惡心性祛痰作用有關。主要用于慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、矽肺等白色粘痰又不易咯出的患者,是一種副作用少,療效確切的祛痰藥。本品能增加抗生素類藥物在支氣管的分布濃度,故二者合用能增強抗生素類藥物的抗菌療效。
3,5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯可用于合成鹽酸溴己新,其步驟如下:
1)還原物的制備:往反應瓶中攪拌下投入乙醇200g,氯化鈣50g,攪拌至全溶備用往另一反應瓶中投入乙醇200g加入3,5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯100g,鉀硼氫35g,常溫下攪拌30分鐘后,開始滴加氯化鈣乙醇溶液,控制反應溫度在40±2℃,2小時滴完滴畢,保溫反應2小時。降溫至25℃,控制溫度25℃以下,緩慢加入15%鹽酸200kg,調(diào)節(jié)pH值至1-2,攪拌30分鐘保持pH值,,冷卻,抽濾,濾餅用飲用水沖洗,洗至中性,烘干。得還原物89g,白色或淡黃色粉末,熔點135~143℃。
2)鹽酸溴己新粗品(縮合、成鹽)的制備:往反應瓶中依次投入還原物89g、N-甲基環(huán)己胺135.g、開啟攪拌30分鐘。升溫至回流,出現(xiàn)回流后,蒸餾分水,直至分水結束。繼續(xù)保持回流反應2小時,緩慢升溫到170℃,自然冷卻。降溫至50℃,抽入乙醇100g。再加入15%鹽酸160g,至pH到1-2,保持pH30分鐘不變。放料抽濾,濾餅用40g乙醇洗滌、抽干,烘干。得鹽酸溴己新粗品100g,熔點235~243℃。
3)鹽酸溴己新的精制:向反應瓶內(nèi)加入乙醇800g,鹽酸溴己新粗品100g、活性炭15g,開啟攪拌,緩慢升溫到回流,保持回流30min?;亓鹘Y束后,降溫至50℃以下,過濾,用少量乙醇沖洗凈濾餅,合并洗液,濾液減壓濃縮至1/2體積,緩慢降溫至5~10℃,保持20分鐘。開始過濾。濾餅抽干后,再用少量乙醇淋洗濕品,繼續(xù)抽干,烘干,得鹽酸溴己新成品。為白色或類白色結晶性粉末。含量(HPLC)≥99.0%,熔點:235~243℃。
以鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料,經(jīng)溴素、鹽酸溴化反應合成3,5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯;具體步驟如下:四口反應瓶中加入水240g,30%鹽酸100g,冷卻至0-5℃以下,于0-5℃滴加溴素160g(1小時滴完),滴畢,攪拌保溫30分鐘,得次溴酸備用。在另一反應瓶中投入水440g,開啟攪拌,投入鄰氨基苯甲酸甲酯60g,冷卻溫度至0--5℃后。緩慢滴加次溴酸,控制溫度在10℃以下,約2小時滴完,繼續(xù)保溫攪拌1小時后,加入水3000g,攪拌30分鐘,放料抽濾,濾餅用大量的飲用水沖洗,至中性,出料烘干得產(chǎn)物3,5-二溴鄰氨基苯甲酸118g.為類白色或淡黃色粉末,熔點80~87℃
[1] CN201310540763.0鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法