60290-21-3 / 4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶是一種醫(yī)藥中間體，可由吡咯為原料通過(guò)起步反應(yīng)制備得到。4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶可用于制備吡啶羧酸類化合物1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸。吡啶羧酸類化合物廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中，在治療癌癥，心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，以該化合物為中間體合成的衍生物，很多已被證明是能夠用來(lái)作為激酶的抑制劑來(lái)治療疼痛的生物活性化合物?？梢?jiàn)，由于其良好的藥理活性及潛在的藥用價(jià)值，現(xiàn)階段吡啶羧酸類化合物的合成倍受關(guān)注。

制備^[1]

(1)將1.81kg DMF(二甲基甲酰胺)與2L 1,2-二氯乙烷混合均勻后，在5℃的條件下，向體系內(nèi)緩慢地滴加3.806kg POCl₃ 80min滴加完畢后，在5℃的條件下,向體系內(nèi)再慢慢的滴加化合物1吡咯1.512kg；30min后滴加完畢，體系恢復(fù)至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)；2h反應(yīng)完全后，將體系緩慢地加入到6N氫氧化鈉水溶液15L中，調(diào)節(jié)溶液PH至8，抽濾，向水相中加入DCM(2L*2)萃取，有機(jī)層合并，無(wú)水硫酸鈉干燥后旋干，得化合物2，為棕色油狀物粗品2166g。TLC信息：原料Rf＝0.5，產(chǎn)品Rf＝0.4，展開(kāi)劑：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

(2)將1728g化合物2溶于9L DCM后，室溫條件下向體系內(nèi)加入1453gNaOH和3.4ml水溶液及170g四丁基溴化銨；體系降溫至0℃后，開(kāi)始滴加2520g BnCl，1h滴畢，升溫至40℃回流，攪拌反應(yīng)；15h反應(yīng)完全后，抽濾反應(yīng)液，加入DCM(2L*2)，萃取，有機(jī)層合并，無(wú)水硫酸鈉干燥后旋干，得化合物3，為棕色油狀物粗品5.25kg。TLC信息：原料Rf＝0.4，產(chǎn)品Rf＝0.5，展開(kāi)劑：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

(3)將4.1Kg化合物3溶于6.15L吡啶后，室溫下，向體系內(nèi)加入3.46kg丙二酸及1.64kg哌啶，升溫至120℃回流，攪拌反應(yīng)；15h反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)液后，向其中加入8L3N鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)PH至2，析出固體，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(2L)洗滌，濾液棄之，得化合物4，為粗品棕色固體2.2kg。TLC信息：原料Rf＝0.4，產(chǎn)品Rf＝0.2，展開(kāi)劑：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

(4)將2.2kg化合物4溶于10L丙酮，再加入2.2L TEA(三乙醇胺)，體 系降溫至5℃后，向體系內(nèi)滴加1.58kg氯甲酸乙酯；30min滴畢，滴加完畢后點(diǎn)板，TLC顯示原料反應(yīng)完全后，再向體系內(nèi)滴加755g疊氮鈉3L水溶液，2h滴加完畢，恢復(fù)至室溫反應(yīng)；2h反應(yīng)完全后，將其加入5L碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至8，加入二氯甲烷萃取兩次，有機(jī)層合并，無(wú)水硫酸鈉干燥后旋干，得化合物5，為棕色油狀物粗品2.4kg。TLC信息：原料Rf＝0.5，產(chǎn)品Rf＝0.7，展開(kāi)劑：石油醚：乙酸乙酯＝3:1。

(5)將2L三丁胺溶于4L二苯醚，體系升溫至190℃，再向其中滴加1020g化合物5(少量二氯甲烷)，190℃回流攪拌反應(yīng)；3h反應(yīng)完全后，體系降溫至60℃，再向體系中加入5L乙酸乙酯溶液，攪拌30min后，抽濾得黑色固體，濾液棄之，得化合物6，為黑色固體粗品440克。TLC信息：原料Rf＝0.8，產(chǎn)品Rf＝0.35，展開(kāi)劑：二氯甲烷：甲醇＝20：1；

(6)將415g化合物6溶于2L POCl3后，體系控溫至120℃回流，攪拌反應(yīng)；17h反應(yīng)完全后，濃縮體系，將體系加入水500ml，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至8，加入2L二氯甲烷，抽濾，所得有機(jī)層合并，無(wú)水硫酸鈉干燥后旋干，得粗品295g；粗品過(guò)柱得化合物7，為黃色固體159.34g。TLC信息：原料Rf＝0.35，產(chǎn)品Rf＝0.5，展開(kāi)劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1。

(7)將168.23g化合物7溶于1.2L THF(四氫呋喃)后，室溫下，再依次向體系內(nèi)加入777.80g叔丁醇鉀，541.6g DMSO(二甲基亞砜)，敞口反應(yīng)；17h反應(yīng)完全后，將體系加入飽和氯化銨溶液4L，加入4L乙酸乙酯，分液，有機(jī)層合并，無(wú)水硫酸鈉干燥后旋干，得化合物8即4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶，為黃色固體粗品127.68g。TLC信息：原料Rf＝0.5，產(chǎn)品Rf＝0.2，展開(kāi)劑：石油醚：乙酸乙酯＝3：1。

應(yīng)用^[1]

4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸（11）。

(1)室溫,將127.68g 4-氯吡咯并[3,2-C]吡啶溶于1.3L THF后，再依次向體系內(nèi)加入10.22g DMAP(4-二甲氨基吡啶)及273.95g Boc₂O；3h反應(yīng)完全后，體系濃縮，所得粗產(chǎn)品過(guò)硅膠柱(200-300目硅膠)，得化合物9，純品90.6g，為白色固體(PE出雜品，石油醚：乙酸乙酯＝20：1出產(chǎn)品)。TLC信息：原料Rf＝0.3，產(chǎn)品Rf＝0.7，展開(kāi)劑：石油醚：乙酸乙酯＝3：1。

(2)將33g化合物9溶于660ml甲醇后，再依次將26.4g TEA及0.33gPd(dppf)Cl₂,放入反應(yīng)釜中，用CO置換三次，在1.4MPa，120℃下進(jìn)行反應(yīng)；17h反應(yīng)完全后，抽濾濃縮，得化合物10，為棕色固體粗品44g。TLC信息：原料 Rf＝0.6，產(chǎn)品Rf＝0.2，展開(kāi)劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1。

(3)室溫下，將44g化合物10溶于440ml甲醇后，加入19.8g NaOH和300ml配成的水溶液，攪拌反應(yīng)；1h反應(yīng)完全后，濃縮體系，加入100mL水，抽濾，向水相中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至1，析出固體，抽濾，干燥，得最終產(chǎn)品1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸(化合物11)，為白色固體，純品19g，兩步產(chǎn)率為60％。TLC信息：原料Rf＝0.6，產(chǎn)品Rf＝0.2，展開(kāi)劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1。¹H-NMR(DMSO；400MHZ)7.29(s,1H)7.83(d,2H)8.22(d,1H)12.40(d,1H)8.425(s,1H)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201410227465.0 一種吡啶羧酸類化合物及其制備方法【公開(kāi)】/一種吡啶羧酸類化合物的制備方法【授權(quán)】