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1-(4-氯吡啶)-2-乙酮作為芳香類雜環(huán)化合物，由于其官能團(tuán)含有鹵素和羰基，可以很好的與其他化合物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，例如取代反應(yīng)、親和加成反應(yīng)等，具備較好的化學(xué)活性，故1-(4-氯吡啶)-2-乙酮是非常重要的醫(yī)藥中間體。
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-氯-2-氰基吡啶(60g,0.42mol)和四氫呋喃(1000ml)加入2L三口瓶中攪拌溶解，冷卻至0℃，在約45分鐘的時(shí)間內(nèi)緩慢滴加甲基碘化鎂格氏試劑(200ml 3M的四氫呋喃溶液，0.6mmol)。滴加初期體系呈透明、深色的溶液，后期調(diào)整滴加速度，使反應(yīng)液的溫度在0-10℃之間。當(dāng)格氏試劑全部加入后，得到綠色懸浮液，在0℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加入冰水(1500ml)中。加入2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，將混合物再攪拌15分鐘靜置分液，水相用乙酸乙酯萃取至TLC檢測(cè)無(wú)產(chǎn)物。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，并用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中通過(guò)減壓蒸餾除去所有溶劑，得到66g黃棕色油粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化，合并合適的級(jí)分（通過(guò)TLC分析表征）。除去溶劑得到產(chǎn)物1-(4-氯吡啶)-2-乙酮(51g，0.32mol，76％產(chǎn)率)，為透明的深色油狀物。LC-MS：tR=1.829min（UV=220nm），tR=1.842min。（TIC，[M+H]+=156）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, 1H), 8.03 (dd, J=2.1, 0.4, 1H), 7.47 (dd, J=5.2,2.1,1H), 2.71(d,J=3.2,3H)。
室溫下向反應(yīng)器中依次加入4-氨基-1-丁醇(0.13ml,0.0014mol)、1-(4-氯-2-吡啶基)-乙酮(200mg,0.0013 mol)、對(duì)甲苯磺酸(123mg,0.00065mol)、3A分子篩和甲醇(4ml)，室溫下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，冷卻至0℃，緩慢加入硼氫化鈉(98mg，0.0026mol)。將混合物在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18小時(shí)。過(guò)濾除去分子篩，將混合物倒入水中并蒸餾除去有機(jī)溶劑，剩余物用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，二氯甲烷萃取至TLC確認(rèn)水層中無(wú)產(chǎn)物。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液蒸干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫液：二氯甲烷/甲醇=95/5)。得到269mg黃色油狀物產(chǎn)品(收率91%)。
將1-(4-氯-2-吡啶基)乙酮(24.4克，156.83毫摩爾)在攪拌下溶解在冰醋酸(224毫升)中，加入溴化氫溶液(32％的乙酸溶液，34mL)，然后緩慢滴加溴(8.2mL，159.97mmol)。將所得溶液在75℃加熱3.5小時(shí)，然后立即在冰浴中冷卻。在攪拌下將飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)緩慢加入冷卻的反應(yīng)混合物中，然后加入固體碳酸氫鈉以將溶液的pH調(diào)節(jié)至7。然后加入乙酸乙酯(400mL)并靜置分液，水層用乙酸乙酯(3x400mL)再萃取。合并有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到棕色結(jié)晶固體。分離的固體用異己烷打漿后過(guò)濾，真空干燥，得到目標(biāo)化合物(21g)。殘留在異己烷中的產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜法回收，使用0-40％二氯甲烷/異己烷梯度，得到另外5.5g目標(biāo)產(chǎn)物，合并產(chǎn)率(26.5g，72％)。ES/MS (m/e)234/236/238(M+l)。
【1】US2012/220587,2012,A1
【2】WO2006/32631,2006,A1
【3】WO2015/138208,2015,A1