60-32-2 / 抗纖維蛋白溶解藥_氨基己酸

氨基己酸是一種單氨基羧酸(monoamino carboxylicacid)，能抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶及其與纖維蛋白的結(jié)合作用,對于因纖溶酶原激活增高引起纖溶亢進(jìn)所致的嚴(yán)重出血者，可有治療作用。

【化學(xué)性狀】
化學(xué)式H2NCH2(CH2)3CH2COOH。分子量131.18。由乙醚中得葉片晶體。熔點(diǎn)202～203℃。溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇。pK1＝4.43、pK2＝10.75。用堿性KMnO4溶液氧化生成己二酸，與HNO2作用得到5-己烯酸和4-己烯酸，與脲和氫氧化鋇水溶液一起煮沸生成6-脲基己酸，與ROH作用成酯，與RCOCl反應(yīng)氨基上導(dǎo)入酰基。制法：由6-(N-苯甲酰氨基)己腈在鹽酸存在下水解獲得，或由己內(nèi)酰胺在鹽酸存在下水解制得。用途：用于有機(jī)合成，作抗纖維朊溶酶試劑。

【抗纖維蛋白溶解藥物】
目前最常見的抗纖維蛋白溶解劑為6-氨基己酸(EACA)、止血環(huán)酸(AMCA)和對羥基芐胺(PAMBA)等。它們均能抑制纖維蛋白溶解酶的激活因子，使前者不能激活而成為纖維蛋白溶酶，從而延長堵塞破口血凝塊的溶解期限，減少等待手術(shù)期間再出血的機(jī)會。因?yàn)樵谥刖W(wǎng)膜下腔出血后腦脊液中的纖維蛋白酶活性增強(qiáng)，故抗纖溶治療是有必要的。多數(shù)作者認(rèn)為6-氨基己酸及止血環(huán)酸防止近期再出血的效果較好，并且應(yīng)用越早效果越好。另外，先行抗纖溶治療1～2周手術(shù)死亡率明顯降低。

【藥理作用】

氨基己酸通過抑制纖維蛋白酶原激活物，阻止纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶，從而使纖維蛋白的降解減少，高濃度(100mg/ml)時可直接抑制纖溶酶，發(fā)揮止血作用。口服吸收較好，生物利用度80%，2小時左右血藥濃度達(dá)到高峰，大部分以原形由尿排出，半衰期為103分鐘。

【主要用途和用法】
用于防治原發(fā)性纖溶亢進(jìn)和彌漫性血管內(nèi)凝血的繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)引起的各種出血。也可用于腦、肺、前列腺、甲狀腺、腎上腺、子宮等手術(shù)出血，以及創(chuàng)傷性出血、上消化道出血、咯血、肝硬化出血、血小板減少性紫癜和白血病等各種出血的對癥治療。成人： 口服，2g，tid或qid;靜滴，首劑4～6g溶于GS或NS 100～250ml中，15～30分鐘內(nèi)滴完，維持量每小時1.00～1.25g。每天用量不超過20g，可連用數(shù)天，直至出血控制。兒童： 口服，0.1g/kg，tid或qid，視情況用7～10天或更久;靜滴，首次劑量0.08～0.12g/kg，以后每小時0.033g/kg，24小時總量不超過18g/m2，用法同成人。也可局部應(yīng)用： 0.5%溶液沖洗膀胱，用于術(shù)后膀胱出血。拔牙后用10%溶液漱口和浸泡藥液的棉球填塞傷口。

【應(yīng)用條件】
6-氨基己酸抑制血凝塊的溶解，可以影響血管維持暢通的正常機(jī)理，特別是具有血栓形成傾向的病人為甚。在應(yīng)用這種止血藥之前，重要的是先要了解：纖溶系統(tǒng)在維持血管系統(tǒng)的暢通和完整中所起的作用;用于檢測凝血異常的實(shí)驗(yàn)方法;以及6-氨基己酸的作用機(jī)理等方面。

實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果提示纖溶活性增高者，如凝血酶時間和凝血酶原時間延長、低纖維蛋白原血癥、或纖溶酶原含量降低，對臨床上具有纖溶傾向的病人，則可認(rèn)為處在一種病理性纖溶狀態(tài)。然而這些情況及實(shí)驗(yàn)室所見的某些異常通常在彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)者也有類似的改變。如果將6-氨基己酸給予DIC病人，則可導(dǎo)致病情更加嚴(yán)重、甚至死于血栓形成。因此，大多數(shù)專家不主張應(yīng)用6-氨基己酸治療“纖溶性”出血，除非已經(jīng)證實(shí)出血的基礎(chǔ)疾病不是DIC。如果缺乏這種證據(jù)，則下列指標(biāo)有助于DIC與原發(fā)性纖溶的鑒別，但并非診斷指標(biāo)。在DIC：血小板計數(shù)減少、魚精蛋白副凝(3P)試驗(yàn)可以陽性、優(yōu)球蛋白溶解時間(檢測血漿的纖溶活性)正?；蚩s短。在原發(fā)性纖溶(很少見)：血小板計數(shù)正常、魚精蛋白副凝試驗(yàn)陰性、優(yōu)球蛋白時間縮短。

【應(yīng)用】
雖然冷沉淀的AHF常用于治療低纖維蛋白原血癥，6-氨基己酸可用于膀胱、前列腺、或尿道發(fā)生的手術(shù)性或非手術(shù)性血尿的治療;可使經(jīng)尿道的或經(jīng)恥骨上的前列腺切除術(shù)患者術(shù)后血尿明顯減少。6-氨基己酸的應(yīng)用適于嚴(yán)重而具威脅性的出血，然其出血病因要排除前列腺本身所致的出血。個別病例報道出血性膀胱炎病人經(jīng)6-氨基己酸全身性治療和膀胱內(nèi)局部治療，均可在24小時內(nèi)控制出血。

6-氨基己酸對于鏈激酶或尿激酶過量時，是一種特異性解毒藥(antidote)。但在動物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該藥曾引起心內(nèi)膜出血及心肌脂肪變性。因此，在考慮應(yīng)用6-氨基己酸時應(yīng)引起警惕，因?yàn)榇蠖鄶?shù)病人在接受溶栓藥治療之前，也有存在心臟疾病的可能性。

6-氨基己酸雖然對血友病患者拔牙出血有很好的效果，然而并不控制血小板減少的出血或絕大多數(shù)其他凝血缺陷性疾病所致的出血。當(dāng)存在多因素所致的止血異常時，應(yīng)需要其他治療措施(如新鮮冷藏血漿、冷沉淀的AHF、維生素K等)。由于6-氨基己酸不能控制血管完整性遭受損傷所致的出血，因而對于扁桃體切除后出血、潰瘍病所致的胃腸道出血或食管靜脈曲張破裂的嘔血、支氣管擴(kuò)張的咯血、開放性外傷、或功能性子宮出血等，若應(yīng)用6-氨基己酸則浪費(fèi)有價值的治療時機(jī)，不宜應(yīng)用。

因?yàn)?-氨基己酸抑制C1脂酶，曾應(yīng)用于預(yù)防或治療遺傳性血管性水腫的發(fā)作。蛛網(wǎng)膜下出血以及顱內(nèi)動脈瘤破裂外科手術(shù)中及術(shù)前防止出血，6-氨基己酸對這些情況的療效如何，仍有疑問。

【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】
6-氨基己酸最常見的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉和嘔吐;次之為暈眩、瘙癢、紅斑、皮疹、低血壓、頭痛、消化不良、不泄精、結(jié)膜紅斑、心律失常、疲乏及鼻充血。其他如炎性肌病伴肌球蛋白尿(myoglobinuria)者，曾見于每日劑量在24～38g，應(yīng)用多達(dá)1個月以上的少數(shù)病例(Brodkin，1980);另有1例本身已患骨骼肌病，而1次應(yīng)用6-氨基己酸3g而出現(xiàn)肌球蛋白尿(Morris等，1983)。此外，也有發(fā)生尿痛或尿頻，曾有1例發(fā)生急性腎功能衰竭而需要血液透析治療(Biswas等，1980)。6-氨基己酸引起最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為全身性血栓形成;因此，該藥的止血機(jī)理需要監(jiān)測。曾有報道肝硬化病人應(yīng)用6-氨基己酸后而發(fā)生肝功能衰竭者。

有人報告1例病人應(yīng)用治療劑量的6-氨基己酸，尸體解剖發(fā)現(xiàn)有心肌和肝臟壞死。動物試驗(yàn)曾見心內(nèi)膜下出血和心肌衰退，因而應(yīng)用此藥在心臟病人應(yīng)當(dāng)慎重。6-氨基己酸可抑制賴氨酸在體內(nèi)的利用，從而引起短暫地影響蛋白質(zhì)代謝。

服用避孕藥或雌激素的婦女，應(yīng)用6-氨基己酸可增加血栓形成的傾向。

在動物試驗(yàn)畸胎形成的研究中，曾出現(xiàn)一些不同的結(jié)果。但臨床上未發(fā)現(xiàn)胎兒有明顯的異常。然而，除絕對需要者外，該藥不應(yīng)當(dāng)應(yīng)用于妊娠的首3個月和中3個月。如果是有特殊適應(yīng)者，而對母子具有潛在性的療效超過可能的危害性者，也可以應(yīng)用于妊娠末3個月。

當(dāng)外科手術(shù)時給以6-氨基己酸，必須明確膀胱里沒有血凝塊存在，因?yàn)樵撍幏e聚在血塊中，抑制血塊的溶解。6-氨基己酸不要應(yīng)用于懷疑有腎臟或輸尿管出血的病人，由于輸尿管內(nèi)有血塊形成，結(jié)果可引起管道阻塞。

【給藥說明】
①有血栓形成傾向或有栓塞性血管病史者慎用或禁用;本品含苯甲醇，新生兒禁用。②心、肝、腎功能損害者應(yīng)減量，慎用。③泌尿科手術(shù)后血尿病人慎用，本品從腎臟排泄，且能抑制尿激酶，可形成血凝塊而引起尿路阻塞。④本品不能阻止小動脈出血，術(shù)中如有活動性動脈出血，仍需結(jié)扎止血。⑤對非纖維蛋白溶解引起的出血，無止血效果，不應(yīng)濫用。⑥本品排泄速度快，需維持給藥，以保證有效的血藥濃度(0.13μg/ml)。⑦泌尿科術(shù)后血尿患者慎用，以免形成血凝塊，阻塞尿路。⑧本品可對抗尿激酶、鏈激酶的藥理作用，故兩者過量時可用其對抗;口服避孕藥物的婦女，用本品后發(fā)生血栓的危險性較大。

【不良反應(yīng)】
靜滴速度過快可發(fā)生低血壓、心動過緩等;1日劑量超過16g，可出現(xiàn)惡心、頭暈、早搏、結(jié)膜和鼻黏膜充血等。偶有腹部不適、腹瀉、嘔吐及胃腸燒灼感等消化道反應(yīng)，也能引起尿量增加及皮疹等。

【藥代動力學(xué)】
6-氨基己酸口服吸收良好，也能靜脈內(nèi)給藥。藥物在體內(nèi)分布全身。并在尿中濃縮，大部分以原型排出體外。口服1次6-氨基己酸，2小時后可在血漿中到達(dá)高峰。

【劑量和制劑】
有必要進(jìn)一步證實(shí)該藥在繼續(xù)應(yīng)用時的安全性，未曾稀釋時不要注射用，注射速度不宜過快。
靜脈內(nèi)，口服：成人首次劑量4～5g，口服或緩慢靜脈滴注(稀釋在250ml的生理鹽水、消毒水、5%葡萄糖溶液或Ringer液中)，如果腎功能正常者，然后每次1g(在50ml稀釋液中靜脈給藥)，每小時1次;或每次4～5g，每4小時1次(大劑量30g/24小時)。這種劑量產(chǎn)生有效血漿濃度約為13mg/dl。在腎病或少尿病人則將劑量減少至25%。前列腺手術(shù)后，可給予1次6g/24小時的劑量，因?yàn)樗幬锛性谀蛑?，故有療效。小兒首次劑?00mg/kg，繼之為33mg/kg/小時(最大總劑量為18g/M2/24小時)。通常經(jīng)過8小時的持續(xù)治療后，應(yīng)重新估計病人的病情，調(diào)整劑量。

非注冊制品 水溶劑(注射用)：250mg/ml，瓶裝量20、96及100ml。
Amicar(Lederle) 水溶劑(注射用)，250mg/ml、瓶裝量20和96ml;糖漿1.25g/5ml;片劑：每片500mg。

【參考資料】
王文福,劉棟,紀(jì)德峰等 主編.實(shí)用神經(jīng)外科疾病學(xué).青島：中國海洋大學(xué)出版社
申泮文,王積濤 主編.化合物詞典.上海：上海辭書出版社.2002.第468頁.
王賢才 主譯;廖有謀,郭磊甫等 審校.臨床藥物大典.青島：青島出版社.