59-92-7 / 左旋多巴的認(rèn)識(shí)

黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)末梢中DA（多巴胺）的合成和代謝

日常飲食中的酪氨酸（TYR）由限速酶--酪氨酸羥化酶（TH），轉(zhuǎn)化為左旋多巴（L-DOPA），后者由多巴脫羧酶（DDC）轉(zhuǎn)化為多巴胺（DA）。多巴胺儲(chǔ)存在囊泡中，當(dāng)釋出到突觸間隙，就可激活突觸后膜的多巴胺受體（DARs）。釋出后的多巴胺，可以由多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）運(yùn)回突觸前神經(jīng)末梢，回收后的多巴胺一部分被線(xiàn)粒體B型單胺氧化酶（MAO-B）代謝為3，4-二羥基苯基乙酸（DOPAC）；神經(jīng)元外的多巴胺被兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）轉(zhuǎn)化為3甲氧基酪氨（3-MT），最后轉(zhuǎn)化為高香草酸（HVA），這一無(wú)活性的代謝產(chǎn)物主要由尿排出體外。

多巴胺不可穿過(guò)血腦屏障，而左旋多巴可以由中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸入腦，一旦進(jìn)入神經(jīng)元，L-DOPA就可以由芳香氨基酸脫羧酶快速轉(zhuǎn)化為多巴胺，由于是給與左旋多巴，而非酪氨酸，所以繞過(guò)了酪氨酸羥化酶這一限速酶，可以快速補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體中耗盡了的多巴胺儲(chǔ)備。

左旋多巴口服后，在近段小腸由芳香族氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主動(dòng)吸收入血流。吸收的速率和程度取決于胃排空、胃液pH值、左旋多巴與胃腸黏膜上的降解酶接觸時(shí)間的長(zhǎng)短。當(dāng)沒(méi)有外周脫羧酶抑制劑時(shí)，左旋多巴會(huì)被外周脫羧酶大量代謝，只有不到1%進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。左旋多巴的血漿半衰期為1-3小時(shí)。

左旋多巴的副作用：

左旋多巴的副作用，主要是惡心嘔吐，是由于外周脫羧酶把左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，后者刺激腦干極后區(qū)的化學(xué)感受器所致。血漿中的多巴胺不能穿過(guò)血腦屏障，但極后區(qū)沒(méi)有血腦屏障。外周脫羧酶抑制劑卡比多巴和芐絲肼，它們不能穿過(guò)血腦屏障，因此可以選擇性地抑制左旋多巴在外周轉(zhuǎn)化為多巴胺，而不抑制腦內(nèi)的脫羧酶。

飲食中的蛋白質(zhì)，會(huì)消化出大量的中性氨基酸，可以和要通過(guò)血腦屏障的左旋多巴形成競(jìng)爭(zhēng)，所以盡量空腹服用。

左旋多巴治療PD，在疾病早期，療效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，一旦達(dá)到穩(wěn)定的療效，如果停止服藥，藥效也會(huì)持續(xù)約2周，稱(chēng)作“長(zhǎng)期效果”。是由于囊泡儲(chǔ)存了大量新合成的多巴胺。

但隨著病情發(fā)展，作用時(shí)間縮短（1-6小時(shí)），出現(xiàn)癥狀波動(dòng)，這些患者的療效反映在每次的左旋多巴的濃度的漲落上。4-6年的左旋多巴治療后，大約40%的患者會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)。部分病人服藥后療效甚微，稱(chēng)為“單劑失效”，大多由于飲食蛋白干擾、胃腸排空延遲、劑量不足。