59-31-4 / 喹諾酮類藥物

喹諾酮類(quinolones，QNs)藥物是一大類具有1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的人工合成抗菌藥物， 1962年由Lesher等研制而成，第一代為萘啶酸，自發(fā)明后1963年應(yīng)用于臨床。后30年迅速發(fā)展，其發(fā)展的速率超過了頭孢菌素類（3.0%）及青霉素類（4.1%）抗菌藥物。其抗菌譜廣、抗菌活力強(qiáng)、體內(nèi)分布良好、不良反應(yīng)小，且與其他藥物合用不良配伍少，對多種耐藥菌有較好的療效。常被用作青霉素及頭孢菌素替代藥物治療全身感染。喹諾酮類藥物與細(xì)菌DNA促旋酶及拓?fù)涿赴l(fā)生交互作用，導(dǎo)致DNA發(fā)生降解或菌體死亡。因此，喹諾酮類藥物在抗菌藥物中占有重要地位。

喹諾酮類屬化學(xué)合成藥，按其發(fā)明先后及其抗菌性能的不同，分為四代：
第一代萘啶酸抗菌譜窄，僅對部分菌株有抗菌作用，對葡萄球菌屬、銅綠假單胞菌等均無抗菌作用,目前臨床已不使用。
第二代吡哌酸是國內(nèi)主要應(yīng)用品種,抗菌活性強(qiáng)，對銅綠假單胞菌抗菌活性強(qiáng)，不良反應(yīng)較萘啶酸少，用于尿路與腸道感染。
第三代對銅綠假單胞菌有較好的抗菌作用，對革蘭陽性球菌也有一定抗菌作用，廣泛用于泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道疾病，以及呼吸道、皮膚組織的革蘭陰性細(xì)菌感染的治療,常用的有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、培氟沙星、帕珠沙星。
第四代抗菌譜是目前為止最大的，對大部分厭氧菌，革蘭陽性菌的耐菌寄銅綠假單胞菌的抗菌活性也明顯提高。例如克林沙星、加替沙星、莫西沙星、司帕沙星。

【藥品概況】[2]
通用名稱：喹諾酮
英文名稱：Quinolones
結(jié)構(gòu)式：喹諾酮類藥物母核主要有兩種結(jié)構(gòu)：一種是分別在1- 位和8- 位是氮原子的二并吡啶核，稱為萘啶酸核；另一種就只含有一個(gè)氮(在1- 位)的核，這樣的核則稱為喹諾酮核。

圖1為喹諾酮類藥物母核主要有兩種結(jié)構(gòu)

【適應(yīng)癥】
諾氟沙星：對革蘭陰性菌抗菌力較強(qiáng)，尤其對大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、奇異變形菌、淋菌等有較好抗菌作用。對耐藥金黃色葡萄球菌也有較好作用，對慶大霉素、頭孢氨芐和甲氧芐啶等耐藥的菌株仍有良好抗菌作用。主要用于泌尿道、呼吸道及婦科、外科、
皮膚科等感染。
依諾沙星：本藥抗菌活性強(qiáng)，優(yōu)于諾氟沙星，對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、變形菌屬、及其他假單胞菌、流感菌屬等有良好的抗菌作用。主要用于敏感菌所致的支氣管、肺、尿道、腸道、膽囊、中耳等部位的感染。成人常用量300~600mg/d，分3次服。
氧氟沙星：對葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌、大腸埃希菌、志賀菌屬、淋菌、流感嗜血菌、變形菌屬、檸檬酸桿菌屬、支原體屬、不動(dòng)桿菌屬等有較好的抗菌作用；還有抗結(jié)核作用，它與抗菌藥物無交叉耐藥，對厭氧桿菌活性優(yōu)于諾氟沙星2~16倍。主要用于呼吸道、扁桃體、咽部、泌尿道、皮膚、膽管、胃腸道等感染性疾病。常規(guī)成人用量200~300mg/d。
左氧氟沙星：具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬等革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性；對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌等革蘭陽性菌和肺炎支原體、衣原體也有抗菌作用。主要用于泌尿系、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚感染。
環(huán)丙沙星：是喹諾酮類抗菌活性較強(qiáng)的一種抗菌藥，對革蘭陽性球菌抗菌性較其他同類抗菌藥強(qiáng)，對大腸埃希菌、流感菌屬、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌優(yōu)于同類藥物，且耐藥性低。常用語呼吸系統(tǒng)、泌尿系、消化道、皮膚和軟組織、五官科感染。常規(guī)成人口服250mg/次。
培氟沙星：本藥能夠迅速進(jìn)入腦脊液及骨組織，口服吸收好，主要對于敏感的革蘭陰性菌及葡萄球菌屬感染療效好，對心內(nèi)膜炎、細(xì)菌性腦膜炎、腎及泌尿道、婦科、呼吸道等感染有較好療效?？诜?00mg/d，首次口服可用全日量迅速達(dá)到血藥濃度。
洛美沙星：本藥抗菌范圍與氧氟沙星類似，主要范圍包括葡萄球菌屬、大腸埃希菌、卡他球菌、流感菌屬、變形菌屬，對革蘭陰性桿菌體外有抗菌作用。對肺炎鏈球菌及支原體屬、厭氧菌無效，應(yīng)注意區(qū)別使用。口服吸收95.0%~98.0%，以原形尿排出。主要用于敏感菌所致的下呼吸道及泌尿道感染。
氟羅沙星：主要抗菌范圍包括革蘭陰性菌、如革蘭陽性菌，如大腸埃希菌、淋菌、沙門菌屬、金黃色葡萄球菌等，高濃度可對銅綠假單胞菌有抗菌作用；口服吸收好，主要以原形隨尿液排泄。
莫西沙星：本藥物對常見的呼吸道敏感菌、青霉素敏感菌、耐藥肺炎鏈球菌、嗜血菌屬、卡他莫拉菌及肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌較敏感，口服吸收好，22%原形尿排泄。常用于敏感菌所致的呼吸道感染，包括慢性支氣管炎急性發(fā)作，或輕中度社區(qū)獲得性肺炎。

【藥理作用】[3]
喹諾酮抗菌藥物主要通過與細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合，形成DNA三聯(lián)復(fù)合物，以阻止細(xì)菌DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。本類藥物屬殺菌劑，抗菌譜廣，抗菌特點(diǎn)包括：
1. 對需氧革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌，尤腸桿菌屬作用最強(qiáng)。
2. 對葡萄球菌、銅綠假單胞菌、某些鏈球菌及支原體、衣原體有效;此外對胞內(nèi)病原菌如傷寒、弓形蟲、軍團(tuán)菌、結(jié)核分枝桿菌等具良好作用。
3. 對厭氧菌均無效。
4. 組織體液中濃度高、體內(nèi)分布廣。
5. 消除半衰期長，多數(shù)品種有口服及注射劑兩種制劑。

【藥物動(dòng)力學(xué)】[4]
與早期的喹諾酮相比, 新氟喹諾酮類藥物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)明顯改善, 經(jīng)胃腸道吸收迅速且?guī)缀跬耆??？诜o藥時(shí)的Cmax 與靜脈給藥時(shí)幾乎相等, 故在多數(shù)情況下可采用口服給藥途徑。此外, 只要住院患者對口服給藥時(shí)的耐受性良好, 就應(yīng)將靜注轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜?以利患者及早出院并降低治療費(fèi)用。
與鋁、鎂、鈣或鋅制劑聯(lián)用時(shí), 氟喹諾酮的口服吸收明顯降低, 這是因?yàn)樗鼈冊谖改c道中發(fā)生螯合作用而形成難溶性的藥物-陽離子復(fù)合物。在口服氟喹諾酮前至少4h 或后至少2h 再服用這些金屬離子制劑,則可基本避免對氟喹諾酮吸收的影響。由于硫糖鋁中含有鋁, 它也同樣會(huì)降低喹諾酮的吸收, 但鑒于目前尚未確定它們之間的用藥間隔, 故應(yīng)避免喹諾酮與硫糖鋁的聯(lián)合用藥。
氟喹諾酮的分布容積大, 組織分布廣泛, 組織濃度一般大于其血藥濃度。它們對腎、肺、前列腺、支氣管、鼻、膽囊、膽汁和生殖系統(tǒng)組織等均具有很強(qiáng)的滲透性。某些氟喹諾酮, 如環(huán)丙沙星和氧氟沙星的尿藥濃度是其血藥濃度的25 倍, 因此, 它們特別適于泌尿道感染的治療。
氟喹諾酮藥物廣泛分布于呼吸道組織和體液中,故能有效地對付常見呼吸道病原菌引起的感染。由于曲伐沙星能夠通過未發(fā)炎的腦膜, 從而使它將來有可能成為治療某些嚴(yán)重的細(xì)菌性腦膜炎的第一個(gè)喹諾酮類藥物。
新氟喹諾酮的半衰期較長, 可一日1 次或一日2次給藥。喹諾酮通常經(jīng)腎臟和非腎臟兩種途徑清除。不同喹諾酮的清除途徑不同, 其中, 氧氟沙星和左氧氟沙星完全經(jīng)腎臟清除;萘啶酸、西諾沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、加替沙星、莫西沙星和司帕沙星經(jīng)腎臟和非腎臟(胃腸或肝臟)共同清除。對以腎臟清除為主的氟喹諾酮必須根據(jù)肌酸酐的清除率對其用藥劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。
曲伐沙星主要經(jīng)肝臟清除, 用藥后約給藥量的50 %經(jīng)肝代謝;43 %以原藥形式經(jīng)糞便排泄。典型的肝臟疾病可能會(huì)延長曲伐沙星的消除半衰期。對輕中度肝硬化患者必須調(diào)整用藥劑量。目前還沒有關(guān)于重度肝病患者采用曲伐沙星療法的公開報(bào)道。
由于老年患者或多或少存在肝功能障礙且氟喹諾酮在肝中的分布容積較小, 致其血藥濃度相對較高。但不存在其它危險(xiǎn)因素時(shí), 僅因?yàn)榛颊吣挲g高則不必調(diào)整用藥劑量。

【臨床應(yīng)用】
臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)、毒性低的氟喹諾酮第三、四代類藥物。
1.泌尿生殖道感染
2.腸道感染
3.呼吸道感染
4.骨骼系統(tǒng)感染
5.皮膚軟組織感染
6.其他 pefloxacin可治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥。

【不良反應(yīng)】[1]
喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.1%~16.2%。常見反應(yīng)有：（1）胃腸道反應(yīng)：常見為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食，此類的不良反應(yīng)一般可耐受。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠、譫妄、精神萎靡、癲癇、大多為可逆性，但有精神及癲癇者慎用或禁用。此類不良反應(yīng)大多由于能夠穿透血腦屏障而引發(fā)。（3）皮膚及光敏毒性：表現(xiàn)為皮疹、丘疹、大多與用藥劑量及用藥速度有關(guān)，發(fā)生率高，與劑量有較大關(guān)系。（4）肝腎毒性：國內(nèi)資料報(bào)道肝功能損害居多，表現(xiàn)為一過性谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，大部分資料認(rèn)為與肝臟的直接作用有關(guān)系，國外報(bào)道腎損害較多，常為間質(zhì)腎炎。（5）關(guān)節(jié)病變：本類藥物可導(dǎo)致幼齡動(dòng)物軟骨損傷，但人類此類報(bào)道尚無，臨床常為兒童禁用藥。（6）血系統(tǒng)毒性：臨床有導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量降低，溶血貧血、再障性貧血等報(bào)道，還有部分病例出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)，但均為可逆性。

【藥物相互作用】[5]
與本類藥物有重要相互作用的藥物有：
①堿性藥、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑等降低胃液酸度的藥物，可減少本類藥物的吸收。
②抑制RNA和蛋白合成藥，如利福平、氯霉素等，可使本類藥品降效或失效。
③氟喹酮類抑制茶堿代謝，使后者血藥濃度升高，引起中毒。

【殘留檢測】[6]
目前喹諾酮（QNs）的檢測方法主要有高效液相色譜法(HPLC)、高效液相-串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-MS-MS)、酶聯(lián)免疫法(ELISA)、微生物法、高效毛細(xì)管電泳分析法等。酶聯(lián)免疫法可能造成樣品假陽性，不適合作殘留確證，適用于大量樣品的快速篩選；微生物法檢測限過高，特異性不強(qiáng)；高效毛細(xì)管電泳分析法的檢測限也較高；HPLC法特異性強(qiáng)、定量準(zhǔn)確，缺點(diǎn)是測定種類少、不能作定性分析、檢出限難以進(jìn)一步降低HPLCMS-MS法靈敏度高、檢測限低、測定種類多、集高效分離和結(jié)構(gòu)鑒定于一體，該儀器在我國檢測機(jī)構(gòu)中的配置也較為普遍，已成為復(fù)雜混合物中痕量組分定性和定量的有力工具，國家標(biāo)準(zhǔn)中近一半方法為液質(zhì)方法。

【主要參考資料】
[1] 戴麗.喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2012,1(22):163-164.
[2] 李雅麗等.喹諾酮類藥物殘留檢測方法[J].食品科學(xué),2007,11(28):628-634.
[3] 蔣曉磊等.喹諾酮類抗菌藥物研究新進(jìn)展[J].中國抗生素雜志,2011,4(36):255-263.
[4] 蔣錦，劉明亮.喹諾酮類抗菌藥的新分類方法及合理用藥[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊,2003,6(24):272-276.
[5] 喹諾酮類 - 新全實(shí)用藥物手冊 - 中國工具書網(wǎng)絡(luò)出版總庫
[6] 李佩佩等.色譜法檢測動(dòng)物源食品中喹諾酮類藥物殘留研究進(jìn)展[J].食品科學(xué),2013,3(34):303-307.