59-06-3/球蟲酯

【背景及概述】^[1][2][3]

球蟲病（coccidiosis）是由九種球蟲中的一種或幾種（九種球蟲為：堆型，布氏型，哈氏型，巨型，變位型，緩型，毒害型，早熟型，柔嫩型）寄生在家禽腸粘膜上皮細(xì)胞引起的急性流行性疾病。家禽食入有感染性的卵囊，卵囊子孢子侵入家禽腸粘膜上皮細(xì)胞，進(jìn)行無性繁殖，引起腸壁破裂出血，隨后球蟲進(jìn)入有性繁殖階段，產(chǎn)生卵囊，并隨雞糞排出體外。雞患球蟲病后，精神不振，羽毛逆倒，翅膀下垂，食欲不振，泄殖腔周圍粘染糞便，繼而發(fā)生共濟(jì)失調(diào)（ataxia指步態(tài)不穩(wěn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）大量飲水，嗉囊脹滿，糞便水樣帶血或便血，貧血，消瘦，雛雞會(huì)大量死亡，成年雞間歇性下痢，導(dǎo)致肉蛋減產(chǎn)，品質(zhì)下降，損失巨大。此外鴨、鵝、火雞、兔等也會(huì)不同程度患上球蟲病，所以球蟲病是養(yǎng)殖業(yè)的一大危脅。為了防止雞球蟲病暴發(fā)，除用熱蒸氣對(duì)禽舍滅蟲外，最有效的辦法是經(jīng)常性地在飼料中加入預(yù)防球蟲病的藥物。早在1936年，有人發(fā)現(xiàn)在飼料中加入1.5%的硫黃，能有效地降低柔嫩艾美耳球蟲病的死亡率，但硫黃毒性大，沒有廣泛應(yīng)用。到了1939年，又發(fā)現(xiàn)磺胺藥物能抑制6種球蟲，并開發(fā)出磺胺喹沙林，磺胺二甲基嘧啶等藥物，但有副作用。60年代以來，陸續(xù)開發(fā)出多種新藥，主要有抗生素類，喹啉類，吡啶類，硫胺衍生物和苯甲酸類藥物。而球蟲對(duì)這些藥物很快產(chǎn)生抗性，

球蟲酯也稱Ethopabate，主要化學(xué)成份是4-乙酰氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯。與其他球蟲藥物混合使用時(shí)不僅可以抑制雞排出感染的巨型艾美耳球蟲卵囊，阻斷對(duì)氨基苯甲酸-葉酸代謝路徑中四氫葉酸的合成而發(fā)揮抗球蟲作用，而且能有效延緩抗性。

【理化性質(zhì)】^[2]

球蟲酯純品為白色到粉紅色結(jié)晶，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酯，難溶于異丙烯醇、氯甲烷，而在水和異辛烷中則很難溶解。其熔點(diǎn)為148-149℃。

【藥理作用】^[3]

球蟲酯與其它藥物復(fù)配使用，不僅可以抑制雞排出感染的巨型艾美耳球蟲卵囊，阻斷對(duì)氨基苯甲酸-葉酸代謝路徑中四氫葉酸的合成而發(fā)揮抗球蟲作用，也能有效延緩抗藥性，具有高效、無毒、無致突變、無致癌作用，并在家禽體內(nèi)無積蓄。

【應(yīng)用】^[1][2]

球蟲酯作為飼料添加劑，用以防治雞、免球蟲病。雞從出生后12或15日齡起開始用藥，連續(xù)使用到60日齡止。兔在四月齡內(nèi)用藥，每2公斤飼料加1克原藥，勻拌飼料中。食用后能降低死亡率，增重20%左右。球蟲酯可以單獨(dú)使用（每噸飼料摻40克原藥，勻拌于飼料中），也可拌同其他藥劑復(fù)配成各種不同的廣譜抗球蟲藥，例如球蟲酯4% 常與氨丙林25% 聯(lián)合使用，其商品名為復(fù)方氨丙林；由氨丙林20% ，球蟲酯1% ，磺胺喹啉12% 組成的強(qiáng)化氨丙啉等。實(shí)驗(yàn)表明，以復(fù)方氨丙林喂養(yǎng)6周齡雛雞2周后，用30000單位布氏艾美樂球蟲卵囊接種，用藥組存活率為100%，對(duì)照組存活率為80%。用氨丙林113.5g /T，球蟲酯3.6g /T，林肯霉素2～4g /T，混入飼料也可有效防治球蟲病，并能增加體重增長(zhǎng)率。對(duì)球蟲酯耐受性實(shí)驗(yàn)表明，飼料中濃度為80～100mg /L以下，不會(huì)對(duì)雞的生長(zhǎng)產(chǎn)生明顯負(fù)作用。

【制備】^[3]

A：將工業(yè)粗產(chǎn)品對(duì)氨基水楊酸8.0g研細(xì)，與無水甲醇混合，加熱，直到對(duì)氨基水楊酸完全溶解，冷卻。滴加8ml濃硫酸，回流反應(yīng)8～10h，反應(yīng)完畢后，蒸出甲醇，到還剩約10m液體時(shí)，冷卻，加入碳酸鈉飽和溶液，到中性，這時(shí)有細(xì)小灰色固體析出，抽濾。固體用甲醇：水3∶2的溶液重結(jié)晶，得到粉紫色產(chǎn)物。產(chǎn)率40～55% ，熔點(diǎn)117～121℃。

B：在反應(yīng)瓶中加入氯仿20ml，酯酐1.0ml，上步產(chǎn)物1.7g，加熱回流2h，反應(yīng)液為均相黑色。蒸出氯仿，當(dāng)有固體析出時(shí)，加入1∶1的乙醇水溶液，加熱溶解重結(jié)晶，有淺色固體生成，抽濾，干燥，得到銀白色松軟固體。產(chǎn)率80% ，熔點(diǎn)148～151℃。

C：將?；a(chǎn)物4.0g，碘乙烷2.5ml放入三頸瓶，加入12mlDMF，2.1g碳酸鉀，攪拌，在50～60℃下回流6h，將反應(yīng)物立即倒入冰水中，有棕色固體產(chǎn)生。用正已烷和甲苯（1∶1）溶解固體，加熱回流，重結(jié)晶。經(jīng)多次重結(jié)晶后，產(chǎn)物為銀白色固體。產(chǎn)率80% ，熔點(diǎn)149～151℃。

【主要參考資料】

[1] 司宗興. 球蟲藥增效劑—球蟲酯的合成研究[J]. 化學(xué)通報(bào), 1998 (5): 57-59.

[2] 姜作佩, 孫玉琴, 婁桂琪. 飼料添加劑——球蟲酯[J]. 上?；? 1987, 1: 18-19.

[3] 張珩, 楊建設(shè). 球蟲酯的合成研究[J]. 飼料工業(yè), 2002, 23(6): 37-38.