59-06-3/乙氧酰胺苯甲酯的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

乙氧酰胺苯甲酯，化學(xué)名為2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯，又名依索巴或球蟲酯，是廣譜抗球蟲獸藥和重要的飼料添加劑。

球蟲病是一種單細(xì)胞原蟲進(jìn)入腸道而引起的一類寄生蟲病。感染雞的球蟲主要是艾美科的艾美爾球蟲屬，尤其以柔嫩艾美爾球蟲和毒害艾美爾球蟲危害最大。雞若感染了球蟲卵囊，則卵囊在體內(nèi)發(fā)育，并不斷在腸上皮細(xì)胞上進(jìn)行有性和無(wú)性生殖，并分泌毒素，破壞腸粘膜結(jié)構(gòu)，從而使消化機(jī)能發(fā)生障礙和發(fā)生細(xì)菌感染。

目前，球蟲病已成為危害養(yǎng)禽業(yè)的最嚴(yán)重的一類寄生蟲病，給養(yǎng)禽業(yè)造成了很大的經(jīng)濟(jì)損失。在這種情況下，在飼料中添加抗球蟲藥物就成為預(yù)防和控制球蟲病的最有效措施。乙氧酰胺苯甲酯作為飼料添加劑拌于飼料中，可防治家禽雞、鴨、鵝、火雞、鴿、兔、鵪鶉等的球蟲病，降低死亡率，并具有增重作用。較優(yōu)的飼料添加劑配方有乙氧酰胺苯甲酯二合劑或三合劑。當(dāng)飼料中乙氧酰胺苯甲酯濃度為80～100mg/L以下，不會(huì)對(duì)雞生長(zhǎng)產(chǎn)生明顯負(fù)作用。乙氧酰胺苯甲酯與其它藥物復(fù)配使用，不僅可以抑制雞排出感染的巨型艾美耳球蟲卵囊，阻斷對(duì)氨基苯甲酸——葉酸代謝路徑中四氫葉酸的合成而發(fā)揮抗球蟲作用，也能有效延緩抗藥性，具有高效、無(wú)毒、無(wú)致突變、無(wú)致癌作用，并在家禽體內(nèi)無(wú)積蓄，目前仍廣泛應(yīng)用。

制備^[1]

將(100.0g，0.67mol)對(duì)氨基水楊酸和5.0g對(duì)甲苯磺酸置于2L三口瓶中，并加入500g甲醇攪拌均勻，將溫度升至65℃，保溫60～65℃反應(yīng)4小時(shí)，得到對(duì)氨基水楊酸甲酯的反應(yīng)液。

將(115.7g，0.85mol)三水醋酸鈉加入到對(duì)氨基水楊酸甲酯的反應(yīng)液中，用10％碳酸鈉或10％醋酸控制反應(yīng)液pH范圍為6.5～7.5，控制溫度在35～40℃，加入20.0g乙?；?，嚴(yán)格控制溫度、pH，反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完全。減壓回收甲醇，母液中加入500g乙酸乙酯萃取，再進(jìn)行分液、干燥并濃縮，然后經(jīng)過(guò)降溫析晶、抽濾后，50℃鼓風(fēng)干燥得196.7g對(duì)乙酰氨基水楊酸甲酯，收率94.0％，純度99.0％。

將(196.7g，0.63mol)對(duì)乙酰氨基水楊酸甲酯、(95.6g，0.94mol)三乙胺加入到985g丙酮中，攪拌并加熱至40℃，開始滴加(116.4g，0.76mol)硫酸二乙酯，滴完后升溫至65℃，保溫60～65℃反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完后，降溫至10℃以下，抽濾，50℃鼓風(fēng)干燥得142.4g乙氧酰胺苯甲酯，收率95.2％，純度99.5％。

應(yīng)用^[2]

CN201310494972.6報(bào)道了一種鹽酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉藥物組合物粉末。該藥物組合物粉末中添加有碳酸鈉作為磺胺喹噁啉的助溶劑，解決了其溶解性問(wèn)題；所加入的微粉硅膠作為抗結(jié)劑，改善存儲(chǔ)過(guò)程中潮解結(jié)塊現(xiàn)象，延長(zhǎng)其有效期；同時(shí)，輔以含有抗球蟲活性成分的青蒿提取物和/或常山提取物，提高雞的相對(duì)增重率，降低卵囊排出率并改善腸道病變。本發(fā)明還涉及上述藥物組合物粉末的制備方法。該方法操作簡(jiǎn)單，制備過(guò)程中無(wú)殘留，且能夠有效制得一種溶解性好，存儲(chǔ)過(guò)程中不潮解結(jié)塊，治療效果好，有效期長(zhǎng)的鹽酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉組合物。將上述藥物組合物粉末應(yīng)用于制備治療禽球蟲病的藥物，藥效顯著。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201710784370.2一種乙氧酰胺苯甲酯的制備方法

[2] CN201310494972.6鹽酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉藥物組合物粉末及制備