58861-48-6/2-(4-氟苯基)噻吩的合成步驟

【背景及概述】[1][2][3]

2-(4-氟苯基)噻吩CAS號(hào)58861-48-6，化學(xué)式C₁₀H₇FS，分子量178.22600，密度1.201g/cm3，沸點(diǎn)252.316ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)106.397ºC ，折射率1.578。2-(4-氟苯基)噻吩是合成坎格列凈的中間體，坎格列凈(Canagliflozin，商品名Invokana)是首個(gè)獲批的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白2(SGLT2)抑制劑，于2013年3月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)用于2型糖尿病治療。Canagliflozin是近年來(lái)臨床效果最好的抗糖尿病新藥之一。2-(4-氟苯基)噻吩是該化合物合成過(guò)程中的重要中間體。2-(4-氟苯基)噻吩是合成抗糖尿病藥物Canagliflozin的重要中間體，所以需要對(duì)粗產(chǎn)品2-(4-氟苯基)噻吩進(jìn)行純化。該化合物物理性質(zhì)特殊，常溫下為白色固體，加熱條件下為液體。因此，難以分離提純。傳統(tǒng)的柱層析分離方法，操作繁瑣，耗時(shí)較長(zhǎng)，且不利于工業(yè)化生產(chǎn)。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于合成該化合物的文獻(xiàn)中僅提到利用柱層析分離該化合物，可是該方法操作繁瑣，不易工業(yè)化生產(chǎn)。

【合成】^[2][3]

方法1：一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，包括以下幾個(gè)步驟：

1）4-氟苯乙酮在固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的作用下發(fā)生Vilsmeier- Haack反應(yīng)，經(jīng)過(guò)加水分層，堿化，抽濾，干燥得到3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛；

進(jìn)一步的，4-氟苯乙酮、固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為：1：0.4～ 1.0：1.2～3.0。進(jìn)一步的，該反應(yīng)體系中還包括5～15倍于4-氟苯乙酮質(zhì)量的溶劑，其中溶劑：4- 氟苯乙酮質(zhì)量＝mL：g，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷中任意一種。進(jìn)一步的，反應(yīng)所用Triphosgene/DMF試劑，還可以用POCl₃/DMF，(COCl₎₂/DM，SOCl₂/DMF等試劑代替進(jìn)行Vilsmeier-Haack反應(yīng)；進(jìn)一步的，反應(yīng)溫度為0℃～25℃。

2）3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛在堿的作用下和巰基乙酸乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，經(jīng)加水，抽濾，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯；進(jìn)一步的，該反應(yīng)中的巰基乙酸乙酯的酯基部分可被C1～C5的直鏈或者含支鏈的醇取代，巰基乙酸乙酯或者酯基部分被取代的巰基乙酸乙酯的摩爾用量為3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～1.5倍。進(jìn)一步的，堿的摩爾用量為3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～3倍。堿可以是無(wú)機(jī) 堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇 鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀等；也可以是有機(jī)堿如三乙胺，吡啶等。進(jìn)一步的，該反應(yīng)體系還包括3～10倍于3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛質(zhì)量的溶劑， 其中溶劑：3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛質(zhì)量＝mL：g，所述溶劑為NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的任一種。進(jìn)一步的，該反應(yīng)的溫度為30℃～80℃。

3）5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在堿的作用下發(fā)生酯水解，經(jīng)加水，酸化，抽 濾，干燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；進(jìn)一步的，堿為1.0～2.0倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯摩爾數(shù)的無(wú)機(jī)堿，可以為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中任意一種或幾種。進(jìn)一步的，步驟3)的反應(yīng)體系中還包括3～10倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質(zhì)量的溶劑，其中溶劑：5-(4-氟苯基)噻吩氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質(zhì)量＝mL：g，所述的溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、1，4-二氧六環(huán)中的任一種。

4）5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在銅粉催化下，加熱脫羧，經(jīng)過(guò)濾，析晶，抽濾，重結(jié)晶制得2-(4-氟苯基)噻吩。進(jìn)一步的，銅粉的用量為5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸質(zhì)量的10％。進(jìn)一步的，該反應(yīng)所用溶劑包括二甲亞砜、環(huán)丁砜、喹啉等；其體積用量為底物質(zhì) 量的2-10倍；進(jìn)一步的，反應(yīng)所用溫度160℃-250℃。

方法2：一種合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，包括以下步驟：

1）4-氟苯硼酸的制備：將作為物料1的4-氟苯基溴化鎂溶液和作為物料2的硼酸酯溶液分別預(yù)保溫至反 應(yīng)溫度后按照4-氟苯基溴化鎂和硼酸酯的摩爾比為1：1.0～1：2.5的方式進(jìn)行混合，在-10 ℃～20℃的條件下進(jìn)行反應(yīng)，之后再進(jìn)行淬滅和后處理得到4-氟苯硼酸；

2）2-(4-氟苯基)噻吩的制備：將4-氟苯硼酸和2-溴噻吩、Pd催化劑加入有機(jī)溶劑中溶解，得到物料3，其中：4-氟 苯硼酸在有機(jī)溶劑中的摩爾濃度為0.5mol/L～2mol/L，4-氟苯硼酸與2-溴噻吩的摩爾比為 1：1.0～1：1.5，4-氟苯硼酸與催化劑的摩爾比為1：0.005～1：0.1；將物料3和作為物料4的 無(wú)機(jī)堿水溶液分別進(jìn)行預(yù)保溫至反應(yīng)溫度后按照4-氟苯硼酸與堿的摩爾比為1：1.0～1： 3.0的方式進(jìn)行混合，在50℃～80℃的條件下進(jìn)行反應(yīng)，然后進(jìn)行后處理得到2-(4-氟苯基) 噻吩。合成路線如下：

【應(yīng)用】^[3]

2-(4-氟苯基)噻吩可作為中間體合成坎格列凈，如以2-(4-氟苯基)噻吩為原料進(jìn)行?；?、還原、烷基化反應(yīng)制備坎格列凈，反應(yīng)方程式如下：

【主要參考資料】

[1] 孟艷秋；劉文虎；丁一；楊哲.一種2-(4-氟苯基)噻吩的分離提純方法. CN201310592895.8，申請(qǐng)日2013-11-22

[2] 楊昆；安永生.一種合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法. CN201610223793.2，申請(qǐng)日2016-04-11

[3] 李小亮；張必生；陳玲玲.一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法. CN201511009947.X，申請(qǐng)日2015-12-29