58711-02-7/鄰乙基苯肼鹽酸鹽的制備

背景及概述^[1][2]

鄰乙基苯肼鹽酸鹽是合成消炎鎮(zhèn)痛藥依托度酸( etodolac)的中間體。近年來(lái)，國(guó)外對(duì)于這類藥物的研究進(jìn)展比較迅速，自80 年代中期以來(lái)已有成熟的專利，各方面的研究也相當(dāng)充分，但國(guó)內(nèi)報(bào)道較為少見.有實(shí)驗(yàn)合成鄰乙基苯肼所用的原料為鄰乙基苯胺，它是由東藥集團(tuán)生產(chǎn)氯霉素的副產(chǎn)物鄰硝基乙苯經(jīng)還原制得的。

先將鄰乙基苯胺與亞硝酸鈉反應(yīng)生成鄰乙基苯胺重氮鹽.將此重氮鹽還原為肼的可供選擇還原劑有：SnCl2·2H2O、SO2。其中以SnCl2·2H2O 還原的方法比較成熟且產(chǎn)率較高，可達(dá)70 %。但SnCl2·2H2O 的價(jià)格較昂貴，還原時(shí)間長(zhǎng)且始終需要維持低溫反應(yīng)，成本高不適于工業(yè)生產(chǎn)。

應(yīng)用^[3]

鄰乙基苯肼鹽酸鹽是合成消炎鎮(zhèn)痛藥依托度酸( etodolac)的中間體，此外還可作為有機(jī)合成中間體，其應(yīng)用舉例如下：制備7-乙基色醇，7-乙基色醇是非甾體抗炎藥物原料依托度酸的關(guān)鍵中間體，制備方法包括：(1)2，3-二氫呋喃在酸性條件下，在乙二醇醚類溶劑中水解得到4-羥基丁醛；(2)4-羥基丁醛和鄰乙基苯肼鹽酸鹽在乙二醇醚類溶劑中于-20℃—溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)1~24小時(shí)，后處理得7-乙基色醇。本發(fā)明所述的7-乙基色醇的制備方法收率好，操作方便，產(chǎn)品純度高，從而進(jìn)一步制備依托度酸，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

制備^[1-2]

方法1：以生產(chǎn)對(duì)乙基硝基苯的副產(chǎn)物鄰乙基硝基苯為原料，氯化三乙基芐基銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，用硫化鈉還原為鄰乙基苯胺( 2)。然后將2重氮化，再用亞硫酸鈉還原鄰乙基重氮苯得鄰乙基苯肼磺酸鹽，續(xù)加鹽酸酸析得1。以鄰乙基硝基苯計(jì)，總收率為86. 4% ，

步驟1：鄰乙基苯胺( 2)的制備

依次加入水( 300 ml )、Na2S( 300 g，3. 85mol )、鄰乙基硝基苯( 302 g，2 mol)、氯化三乙基芐基銨( 9g，0.039 mol ) ，慢慢升溫回流，用GC跟蹤反應(yīng)，約8 h 反應(yīng)完畢。冷至50℃左右，靜置分得上層液2( 232 g，96% )，含量98. 2% (日本島津GC-14 B型氣相色譜儀，色譜柱C PB1-M25-025，柱溫160℃，氫火焰檢測(cè)器溫度280℃，進(jìn)樣器溫度220℃，N2為載氣，流量1 ml /min) ，不需蒸餾直接供下步合成。

步驟2：鄰乙基苯肼鹽酸鹽( 1)的合成

　　在500 ml三頸瓶中，加入31%的工業(yè):鹽酸( 147 g，1.25 mo l)、水( 100 ml) ，于10℃左右滴加2( 60. 9g 0. 5 mol ) ，30min加畢。在0～5℃滴加亞硝酸鈉( 34. 5 g，0.5 mo l)與水( 50 ml)配制成的溶液，用淀粉碘化鉀試紙檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，攪拌10 min備用。在另一1000 ml四頸瓶中，加入亞硫酸鈉( 157. 5 g，1.25mol)、水( 300 ml )及31% 鹽酸( 50 ml ) ，于85～90℃加入上述溶液，40min加畢，繼續(xù)反應(yīng)2 h。加入活性碳( 5 g ) ，脫色1 h ，過(guò)濾。濾液在95℃時(shí)加入鹽酸( 130ml) ，并攪拌30 min。此時(shí)放出的大量二氧化硫氣體(用堿液吸收)。然后冷卻到0 ℃，過(guò)

濾，用10%鹽酸洗( 50 ml× 3) ，以水重結(jié)晶，得白色片狀結(jié)晶1( 77. 7 g ，89. 5% )，mp182～183℃(文獻(xiàn)[1 ] 181～183℃)。IR、1 HNMR符合結(jié)構(gòu)特征，元素分析( C8 H13 ClN2 ) C，H，N實(shí)驗(yàn)值與計(jì)算值的偏差小于0. 3%。

方法2：向三口燒瓶中加入18 ml 濃鹽酸及18 ml 水(用Na2SO3 作還原劑時(shí)需24 ml 濃鹽酸和24ml 水)，在冰鹽浴中冷卻至0 ℃以下，慢慢滴加10.9 g 鄰乙基苯胺，再加入以6.2 g 亞硝酸鈉與14.5 ml 水配成的溶液，用淀粉KI 試紙檢驗(yàn)反應(yīng)終點(diǎn)，以β-萘酚滲圈試驗(yàn)檢驗(yàn)重氮鹽的存在，反應(yīng)完全后加入37.4 g NaHSO3、7.2 g NaOH 及80 ml 水(用Na2SO3 作還原劑時(shí)加入45.3 g Na2SO3 和130 ml 水)，加熱至80 ℃，配成NaHSO3-Na2SO3 溶液，保持水浴溫度75~80℃，約在1 h 內(nèi)將重氮液加完，繼續(xù)攪拌2 h 使反應(yīng)完全。

向產(chǎn)物中加入47 ml 濃鹽酸，靜置升溫至85~90 ℃，5 min 后降溫冷卻，析出淡粉色晶體.經(jīng)抽濾、脫色、熱過(guò)濾和重結(jié)晶，得到白色鄰乙基苯肼鹽酸鹽。向此固體中加入氫氧化鈉溶液，溶液上層為橙黃色油層，經(jīng)乙醚萃取后得淡黃色片狀晶體或橙黃色油狀液體，即為鄰乙基苯肼，收率為56.4 %(采用Na2SO3 為52.5%)。

主要參考資料

[1] 亞硫酸鈉還原法合成鄰乙基苯肼

[2] 鄰乙基苯肼鹽酸鹽的合成

[3] CN200510060465.77-乙基色醇的制備方法