586-76-5 / 4-溴苯甲酸的應(yīng)用

背景^[1][2]

4-溴苯甲酸(4-Bromobenzoic acid)又稱作對溴苯甲酸，為白色或淺粉紅色結(jié)晶。4-溴苯甲酸是重要的精細(xì)化學(xué)品，可用作香料原料、4-溴苯甲酸酯的中間體、測量鍶、有機(jī)微量分析測碳、氫和溴的標(biāo)準(zhǔn)品。

目前4-溴苯甲酸的生產(chǎn)方法主要有兩種，一種是由高錳酸鉀氧化對溴甲苯制得對溴苯甲酸，成本太高，且收率只有80％；另一種方法是由溴苯與乙酰氯反應(yīng)生成4-溴苯乙酮，然后再將4-溴苯乙酮與次氯酸鈉反應(yīng)生成4-溴苯甲酸，該方法反應(yīng)步驟多，污染嚴(yán)重。針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，亟待研究開發(fā)出一種污染小、成本低、收率高的制備4-溴苯甲酸的新工藝。

應(yīng)用^[2][3][4][5]

4-溴苯甲酸是重要的精細(xì)化學(xué)品，被用于分析試劑，也是有機(jī)合成中間體，被用于有機(jī)合成，是染料和醫(yī)藥的中間體。其應(yīng)用功能舉例如下：

1. 合成阿尼芬凈中間體對戊氧基三聯(lián)苯甲酸。

阿尼芬凈是一種棘白霉素類抗真菌藥物，用于治療成人念珠菌血癥，其它類型的念珠菌感染(腹腔膿腫、腹膜炎)和食管念珠菌感染。該藥物由輝瑞(Pfizer)公司研發(fā)并銷售，首先于2006年2月17日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，之后于2007年9月20日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，由輝瑞在美國和歐洲上市銷售。

該方法包括步驟：在堿性水溶液情況下，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，使用鈀催化劑催化，加入4-溴苯甲酸、1,4-苯二硼酸頻吶醇酯、4-正戊氧基溴苯為原料，進(jìn)行SUZUKI偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物阿尼芬凈中間體—對戊氧基三聯(lián)苯甲酸。本發(fā)明制備方法所采用原料均屬于市場已有的工業(yè)化生產(chǎn)品，原料易得，而且步驟較短，反應(yīng)條件溫和可控，大大減少了該產(chǎn)品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的三廢問題，符合當(dāng)今社會的綠色化學(xué)環(huán)保要求。

2. 合成4-(9-(β-萘)-10-蒽基)苯甲酸乙酯。

將9-(β-萘)-10-溴蒽加入到反應(yīng)容器中，加入溶劑，氮氣保護(hù)下降溫至-78℃后加入正丁基鋰，攪拌，再加入硼酸三異丙酯，然后室溫攪拌，鹽酸酸化后得到9-(β-萘)-10-蒽硼酸；將9-(β-萘)-10-蒽硼酸、4-溴苯甲酸乙酯加入反應(yīng)容器中，加入催化劑和縛酸劑，待反應(yīng)容器抽真空和氮氣循環(huán)后加入溶劑，在溶劑沸點反應(yīng)，柱色譜分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明原料成本低廉，反應(yīng)條件溫和。為構(gòu)建更多性能優(yōu)良的藍(lán)色發(fā)光材料奠定了基礎(chǔ)，對蒽類化合物作為半導(dǎo)體材料應(yīng)用到有機(jī)電致發(fā)光器件和有機(jī)光導(dǎo)體等方面的研究提供了更多的可能性。

3. 合成對溴苯腈。

對溴苯腈白色結(jié)晶，熔點112-114℃，沸點236℃。對溴苯腈可做醫(yī)藥中間體、顏料中間體，農(nóng)藥中間體及醫(yī)藥中間體，它的乳液對防除大蒜田闊葉雜草具有較好的防治效果，并且對作物安全。

制備方法是通過三氯氧磷、4-溴苯甲酸和1,1-二苯基乙烷，攪拌混合通入氨至溶液呈堿性，采用氮氣置換內(nèi)部的混合氣體反應(yīng)后進(jìn)行冷卻，過濾，分離后再用氫氧化鈉配置的堿溶液，攪拌，分液再次合并后加入35%的鹽酸進(jìn)行反應(yīng)后的到的產(chǎn)物即為對溴苯腈成品包裝入庫。有益效果是制備方便簡單，環(huán)保無污染，原料易得，設(shè)備投資少，純度高，便于操作，制備的對溴苯腈使用效果好，安全可靠。

4. 合成一種培美曲塞二鈉中間體。

所述中間體為(2-{4-[3-(2，4-二氨基-6-氧基-1，6-二氫-嘧啶-5-基)-3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-丙基]芐胺}戊二酸鈉)。該中間體的合成路線中，首先使4-溴苯甲酸或4-碘苯甲酸和L-谷氨酸二乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)，然后經(jīng)Hack反應(yīng)，4位溴被取代形成4位的丁醛，再選擇性溴代，轉(zhuǎn)化為2-溴代丁醛，之后，利用醛基與乙二醇的縮合反應(yīng)將醛基保護(hù)起來，并進(jìn)一步合成嘧啶環(huán)即得所述的中間體。

該中間體再通過一次酸水解閉環(huán)反應(yīng)和一次氫氧化鈉成鹽即得培美曲塞二鈉。利用本發(fā)明制備培美曲塞二鈉，不僅收率高、成本低且操作簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

制備^[6][7]

方法1：一種4-溴苯甲酸的制備方法，是以對溴甲苯作為起始原料，冰醋酸為溶劑，氧氣為氧化劑，利用液相氧化法在催化劑作用下催化氧化對溴甲苯，控制反應(yīng)溫度為75～85℃，當(dāng)反應(yīng)體系中的對溴甲苯的含量為初始含量的0.5wt％以下時結(jié)束反應(yīng)，然后冷卻過濾得4- 溴苯甲酸粗品和濾液，再將所述4-溴苯甲酸粗品進(jìn)一步純化制得成品。

所述粗品純化工藝具體步驟如下：將所述粗品與水混合，得粗品混合物，然后用堿液調(diào)節(jié)混合物的PH＝8并升溫至70 ～90℃，再加入活性炭攪拌脫色后過濾，濾液升溫至80～100℃，并用10％稀硫酸調(diào)節(jié)混合物的PH＝2，冷卻至室溫后過濾，收集固體物烘干得成品。所述4-溴苯甲酸成品的熔點為252～254℃，純度為99％以。

方法2：相轉(zhuǎn)移催化合成對溴苯甲酸。依次向三頸瓶中加入對溴甲苯、催化劑TEBA 、水，打開回流冷凝裝置和攪拌器.水浴加熱，待水浴溫度升至一定溫度，向三頸瓶中分批加入高錳酸鉀，加完后，控溫反應(yīng)時間2.5 h 左右，反應(yīng)完畢，趁熱抽濾，除去反應(yīng)中生成的沉淀.濾餅再用沸水連續(xù)洗滌2 次，把洗滌液與濾液合并.如液體的顏色為紫色,則加入乙醇，加熱使高錳酸鉀分解，再過濾，洗滌。

將合并的濾液濃縮，冷卻后加入50 %的硫酸進(jìn)行酸化，出現(xiàn)白色沉淀，放置冷卻后，抽濾，濾餅用冷的蒸餾水洗滌，放進(jìn)紅外恒溫干燥箱進(jìn)行干燥，稱重.熔點:251 ～256 ℃.

主要參考資料

[1] CN201810447513.5一種4-溴苯甲酸的制備方法

[2] CN201711093364.9一步法合成阿尼芬凈中間體對戊氧基三聯(lián)苯甲酸的制備方法

[3] CN201610682347.84-(9-(β-萘)-10-蒽基)苯甲酸乙酯的制備方法

[4] CN201410255874.1一種對溴苯腈合成的生產(chǎn)工藝

[5] CN200910115429.4一種培美曲塞二鈉中間體，其制備方法以及由該中間體制備培美曲塞二鈉的方法

[6] CN201810447513.5一種4-溴苯甲酸的制備方法

[7] 劉榮, 戚小露, 支三軍. 相轉(zhuǎn)移催化合成對溴苯甲酸的研究[J]. 淮陰師范學(xué)院學(xué)報: 自然科學(xué)版, 2011, 10(4): 316-318.