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環(huán)烯醚萜類化合物是天然產(chǎn)物中的一個大類，包含近千種化合物，其中90%以上為環(huán)烯醚萜苷類。從結(jié)構(gòu)母核上可根據(jù)其是否具有完整的環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)單元分為環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜和裂環(huán)環(huán)烯醚萜兩種，其中環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜類包括梔子苷、馬錢苷、雞屎藤苷、桃葉珊瑚苷、穗花牡荊苷等，裂環(huán)環(huán)烯醚萜包括獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、當藥苷、胡黃連苷、莫諾苷等。
它們廣泛存在多種中藥材里，如梔子、胡黃連、杜仲、筋骨草、金銀花等，是許多常見中成藥，如梔子金花丸、連花清瘟膠囊、清肺抑火片、九味獐牙菜丸、九分散等的藥效成分之一。
多位研究者對這類化合物的藥理作用和體內(nèi)過程進行了研究，結(jié)果表明環(huán)烯醚萜類化合物具有抗炎、抗腫瘤、保肝、降糖、神經(jīng)系統(tǒng)保護作用及對心血管系統(tǒng)保護作用等多種生物活性。但是，還很少有研究者對其藥動學進行總結(jié)和整理。
本文從吸收、分布、代謝和排泄4 個方面的體內(nèi)過程，對近年來發(fā)表的有關(guān)環(huán)烯醚萜類化合物的藥動學研究進展進行綜述，以期更好地利用該類成分并為新藥研發(fā)提供參考。
梔子苷是一種常見的環(huán)烯醚萜苷，是梔子的主要活性成分。實驗證明其在大鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)運主要依靠主動運輸，在十二指腸和空腸的腸灌流模型中有著較好的吸收。
Caco-2 細胞模型常用來模擬藥物在體內(nèi)的腸轉(zhuǎn)運過程，梔子苷在Caco-2 細胞模型中的吸收實驗結(jié)果顯示，維拉帕米影響梔子苷的轉(zhuǎn)運，而乙二胺四乙酸卻不影響它的轉(zhuǎn)運，這說明梔子苷在體內(nèi)的吸收可能涉及P-糖蛋白介導的主動外排機制。
對于環(huán)烯醚萜類化合物的吸收，如梔子苷、梔子苷酸、桃葉珊瑚苷、獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、去乙?；嚾~草苷酸甲酯等，均在藥動學過程中呈現(xiàn)出了雙峰現(xiàn)象。
產(chǎn)生雙峰現(xiàn)象可能有3 個原因：（1）肝腸循環(huán)；（2）藥物在胃腸道的不同部位被吸收產(chǎn)生了多吸收相；（3）胃排空時間引起的藥物兩次吸收入血。
藥動學研究表明環(huán)烯醚萜類化合物在體內(nèi)生物利用度普遍較低，如獐牙菜苦苷和穗花牡荊苷生物利用度僅為（2.35±0.40）%和0.7%。肝臟的首關(guān)效應、腸道菌群的代謝和P-糖蛋白介導的主動外排等都是造成環(huán)烯醚萜類化合物生物利用度較低的因素。
環(huán)烯醚萜類化合物在體內(nèi)的吸收存在性別差異，如梔子苷、京尼平苷酸和桃葉珊瑚甙在雄性大鼠的峰濃度（Cmax）明顯高于雌性組，這與不同性別的生理體征和體內(nèi)代謝酶的表達不同有關(guān)。
此外，冰片能促進梔子苷在角膜內(nèi)的吸收，增大藥時曲線下面積（AUC0-t），顯著提高梔子苷在兔眼內(nèi)的生物利用度。環(huán)烯醚萜類化合物在體內(nèi)普遍吸收較快，絕大多數(shù)化合物的達峰濃度時間（Tmax）均不超過3 h。
研究者們通過同位素檢測等手段對多種環(huán)烯醚萜類化合物在體內(nèi)的分布情況進行了考察，對梔子苷、胡黃連苷I、II、III、獐牙菜苷、穗花牡荊苷等物質(zhì)的組織分布均有報道。結(jié)果表明環(huán)烯醚萜類化合物極性強、水溶性強，主要以原型藥物的形式分布于各組織中，在進入血液后可以在各組織中快速分布，在腎中含量最高，肝其次，肺、脾、心、腦組織中均有分布，這種在腎和肝中大量分布的組織分布特點也與環(huán)烯醚萜類化合物的結(jié)構(gòu)特點相吻合。
Zhu 等對靜脈注射給藥后胡黃連苷I、胡黃連苷II 和胡黃連苷III 在大鼠體內(nèi)的分布情況進行了考察，發(fā)現(xiàn)胡黃連苷I 和胡黃連苷III 在腎臟中的濃度最高，胡黃連苷II 在肝臟的濃度最高。而且，胡黃連苷I 和胡黃連苷II 可迅速通過血睪屏障，但是不能通過血腦屏障。環(huán)烯醚萜類化合物，如胡黃連苷I、II、III 和獐牙菜苦苷在1～2 h 各組織內(nèi)濃度最高，在組織內(nèi)無蓄積現(xiàn)象，給大鼠灌胃獐牙菜苦苷后，3 h 藥物在各組織中濃度已顯著降低，在12 h 后接近完全消除。
多種環(huán)烯醚萜類化合物，如胡黃連苷I 和胡黃連苷II、獐牙菜苷、穗花牡荊苷、桃葉珊瑚苷和筋骨草醇等均可以迅速通過血腦屏障而進入腦組織。穗花牡荊苷可以穿過血腦屏障，在24 h 后仍能在腦中檢測得到，在大腦中選擇性保留。然而，并不是所有環(huán)烯醚萜類都有這個特點。獐牙菜苦苷和獐牙菜苷結(jié)構(gòu)上只相差1 個羥基，但是它難以透過血腦屏障；胡黃連苷III 與另外兩種胡黃連苷相比，只能通過血睪屏障，不能通過血腦屏障；梓醇也不能通過血腦屏障。
Qu 等對梔子豉湯中的梔子苷等5 種環(huán)烯醚萜類成分在大鼠腦組織內(nèi)的分布進行了研究，發(fā)現(xiàn)它們給藥后在海馬內(nèi)含量開始較低，在4 h 和8 h時有明顯的增長，隨著時間的推移，腦內(nèi)的總環(huán)烯醚萜類化合物急劇增加，說明研究的5 種環(huán)烯醚萜類組分具有腦靶向分布。冰片可明顯促進梔子苷向海馬和下丘腦的轉(zhuǎn)運，但稍會微阻礙它向大腦皮層的運輸。
環(huán)烯醚萜類化合物體外代謝的研究主要是在 肝細胞及肝微粒體中進行的。
Upadhyay 等采用 液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）研究了胡黃連苷I 和胡黃連苷 II 在肝細胞和肝微粒體的代謝產(chǎn)物，在此基礎(chǔ)上結(jié) 合體外代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的存在情況，提出了兩種環(huán) 烯醚萜苷分別的代謝通路。
Kim 等鑒定出了梓醇（毛蕊花苷）在人肝細胞中的9 種代謝產(chǎn)物，并確定了其在代謝過程中受到磺基轉(zhuǎn)移酶（SULTs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）抑制和誘導的共同催化作用。環(huán)烯醚萜類化合物體內(nèi)代謝研究多針對大鼠、小鼠和人體等進行。環(huán)烯醚萜苷結(jié)構(gòu)中的糖苷鍵極易受到腸道菌群β-葡萄糖苷酶的水解，脫糖形成糖苷。
梔子苷是典型的環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜苷，Wang 等使用線性離子阱高分辨率組合型質(zhì)譜（LTQ-Orbitrap）鑒定梔子苷代謝產(chǎn)物后提出了它在大鼠和人體內(nèi)的代謝途徑，在大鼠體內(nèi)先水解成苷元后經(jīng)歷葡萄糖醛酸化、吡喃環(huán)開環(huán)、硫酸化等代謝過程排出體外，而在人體內(nèi)除此之外還存在1 條不同的羥基化途徑。實驗結(jié)果表明腸道可能是梔子 苷除肝以外的代謝場所。
龍膽苦苷和獐牙菜苦苷結(jié)構(gòu)相似，結(jié)構(gòu)上只差1個羥基，都是裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷。Zeng 等，Wang和Wu 等利用超高效液相串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF/MS）和核磁共振（NMR）對龍膽苦苷和獐牙菜苦苷的代謝過程進行了探索，結(jié)合在體外肝微粒體內(nèi)的孵育實驗結(jié)果和體內(nèi)代謝產(chǎn)物鑒定結(jié)果，提出了它們在體內(nèi)的代謝途徑。
龍膽苦苷和獐牙菜苦苷在大鼠體內(nèi)首先由細菌β-葡萄糖苷酶水解形成苷元，苷元不穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為異香豆素衍生物紅百金花內(nèi)酯。龍膽苦苷在肝臟和腸道細 菌作用下經(jīng)歷異構(gòu)化和裂解等反應形成最終代謝產(chǎn)物排出體外，而獐牙菜苦苷除轉(zhuǎn)化成異香豆素外，還會轉(zhuǎn)化為含氮代謝產(chǎn)物。代謝過程中產(chǎn)生的異香豆素和生物堿化合物是龍膽苦苷和獐牙菜苦苷在大鼠體內(nèi)的藥效成分。環(huán)烯醚萜類化合物對代謝酶具有誘導作用。
細胞色素P4503A 酶（CYP3A 酶）是一種重要的CYP450 酶系，在肝臟和腸道中含量最豐富，臨床上催化50%以上藥物的體內(nèi)代謝。
Xiong 等通過測定大鼠1-羥基咪達唑侖（CYP3A 探針底物的代謝產(chǎn)物）濃度，發(fā)現(xiàn)莫諾苷在低、中、高3 組劑量（10、30、90 mg/kg）下給藥后，CYP3A 酶的活性、mRNA 和蛋白質(zhì)表達都明顯增強，且增強程度與給藥劑量呈正相關(guān)。
這一結(jié)果揭示了環(huán)烯醚萜類化合物對于代謝酶的誘導作用，也提示研究者要關(guān)注環(huán)烯醚萜類化合物與其他藥物的相互作用。此外，環(huán) 烯醚萜類化合物在佐劑性關(guān)節(jié)炎、膽汁淤積性肝損傷和II 型糖尿病大鼠中的代謝與正常組大鼠相比，均存在明顯差異。
環(huán)烯醚萜類化合物給藥后在體內(nèi)大多迅速消除，大多數(shù)化合物的消除半衰期（T1/2）在1 h 左右。獐牙菜苷、獐芽菜苦苷和龍膽苦苷3 種物質(zhì)結(jié)構(gòu)相近，研究表明它們在給藥后主要以代謝產(chǎn)物形式排泄，由于它們的水溶性很好，可以通過腎小管迅速消除，主要通過尿液排泄，糞便排泄為次要途徑。
灌胃給藥后，僅2.68%的獐牙菜苷以原型形式排泄，48 h 的總回收率為膽汁中0.67%、尿液1.55%和糞便0.46%；獐牙菜苦苷24 h 的回收率為尿液1.0%，糞便為0.05%；龍膽苦苷24 h 在膽汁中的回收率僅為0.050 4%。這么低的回收率表明原型藥物被膽汁代謝，這可能是由于肝臟的首關(guān)效應導致的。胡黃連苷I 和胡黃連苷II 在大鼠體內(nèi)以少于20%的原型在膽汁和尿液中消除。
不同的是，Maurer 等研究3H 標記的去乙酰車葉草苷酸，發(fā)現(xiàn)該化合物主要通過腎臟排泄，在小鼠體內(nèi)的T1/2為30 min。在最初的4 h 內(nèi)，超過60%的放射性物質(zhì)在尿液中排出，而在此之前，糞便中沒有發(fā)現(xiàn)放射性物質(zhì)。24 h 后尿和糞便中總排泄量超過90%。從尿和各器官中分離的放射性物質(zhì)幾乎全部為藥物原型。
他們還研究了其他環(huán)烯醚萜類化合物（如梔子苷、京尼平苷酸、馬錢苷、馬錢子苷酸等）的藥動學，發(fā)現(xiàn)至少有一部分是以原型形式通過尿液排出體外。這些結(jié)果可能是機體對不同母核結(jié)構(gòu)的環(huán)烯醚萜類化合物代謝途徑不同導致的。
此外，在體外用小鼠小腸或肝臟勻漿孵育去乙酰車葉草苷酸的過程中，沒有觀察到代謝，但是經(jīng)人體腸道菌群中孵育后，觀察到去乙酰車葉草苷酸完全分解，由此提出哺乳動物對于去乙酰車葉草苷酸這樣的環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜苷類化合物的排泄和吸收存在一個潛在的防御機制以防止這些化合物的毒性。
環(huán)烯醚萜類化合物的體內(nèi)藥動學參數(shù)見表1。
環(huán)烯醚萜類化合物在雙子葉植物中分布較廣，已被證明具有多種藥理活性，是中草藥中重要的天然活性物質(zhì)。本文從吸收分布、代謝、排泄4 個方面對環(huán)烯醚萜類化合物在實驗動物體內(nèi)的藥動學進行了總結(jié)。該類化合物在藥動學上具有在體內(nèi)吸收和消除迅速，組織臟器中分布廣泛，口服生物利用度低等特點。
實驗證明多種環(huán)烯醚萜類化合物具有腦內(nèi)靶向性，可以通過血腦屏障。不同母核結(jié)構(gòu)的環(huán)烯醚萜類化合物代謝途徑不同，主要經(jīng)歷β-葡萄糖苷酶的水解、葡萄糖醛酸化和異構(gòu)化等過程代謝排出體外，藥物在體內(nèi)回收率低。
以上對環(huán)烯醚萜類化合物藥動學特點的總結(jié)和歸納為將來在此基礎(chǔ)上進一步提高其生物利用度、開發(fā)新劑型等提供新的思路。
先導化合物是現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究的基礎(chǔ)，而環(huán)烯醚萜類化合物結(jié)構(gòu)較為簡單，容易修飾，具有快速吸收與消除、主要通過水解產(chǎn)生苷元在體內(nèi)發(fā)揮作用的代謝特點，提示有關(guān)人員可以研究環(huán)烯醚萜類化合物作為先導化合物的可能性和潛在的藥用價值。
由于環(huán)烯醚萜類成分的口服生物利用度不高，所以在環(huán)烯醚萜類化合物的成藥過程中，選擇合適的藥物劑型和給藥方式，如靜脈注射、舌下給藥等，以提高其生物利用度將是需要重點關(guān)注的問題。
組織分布結(jié)果顯示其在肝中分布較多，這一結(jié)果為網(wǎng)絡(luò)藥理學的結(jié)果所預測的保肝作用提供了更多的理論依據(jù)。多種環(huán)烯醚萜類化合物具有腦內(nèi)靶向性的特點，基于其已被證實的具有抗炎以及抑制和防止腫瘤細胞生長的活性特點，可以在此基礎(chǔ)上考察環(huán)烯醚萜類化合物用于治療腦內(nèi)疾病（如腫瘤）的藥理學依據(jù)。
藥物代謝酶對于藥物在體內(nèi)代謝過程起到重要的催化作用，環(huán)烯醚萜類化合物對代謝酶的顯著誘導作用也提示在中藥復方或者這類單體與其他藥物聯(lián)用時要關(guān)注環(huán)烯醚萜類化合物在代謝過程中與其他藥物可能的相互作用。
然而，對于環(huán)烯醚萜類化合物的體內(nèi)代謝過程的研究還很有限、也不夠完善，對于體內(nèi)代謝的研究多以大鼠和小鼠等動物為對象，很少有環(huán)烯醚萜單體制劑用于臨床治療，人體內(nèi)的代謝過程和藥動學參數(shù)研究較少。
通過以上對環(huán)烯醚萜類化合物藥動學研究的總結(jié)，希望對今后有關(guān)該類化合物的體內(nèi)代謝過程和成藥研究提供一定的參考和研究方向。相信隨著藥效藥理研究的進步和分析手段的不斷發(fā)展，環(huán)烯醚萜類化合物的體內(nèi)過程將進一步明確，新藥開發(fā)過程也將更進一步加速。