58-46-8 / 丁苯那嗪的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

丁苯那嗪最早在瑞士上市，最初用于精神分裂癥的治療。在2008年8月經(jīng)美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）以快速審批資格批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)且唯一的在美國(guó)治療亨廷頓舞蹈癥（HD）的藥物。HD是一種遺傳性、致死性腦部變性疾病，以人格改變、言語(yǔ)不清、情緒不穩(wěn)、不自主運(yùn)動(dòng)和醉態(tài)為特征。通常于中年發(fā)病，由于大腦尾狀核中細(xì)胞死亡，逐漸喪失說(shuō)話、行動(dòng)、思考和吞咽能力，病情大約會(huì)持續(xù)發(fā)展15~20年，并最終導(dǎo)致死亡。

丁苯那嗪主要通過(guò)可逆性的抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（VMAT2）來(lái)降低單胺類化合物，如5?羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素等的供應(yīng)從而產(chǎn)生藥理活性。丁苯那嗪除了抑制VMAT2外，同時(shí)還能對(duì)突觸前和突觸后多巴胺受體有一定的拮抗作用。丁苯那嗪是一個(gè)安全有效的治療各種運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)障礙性疾病的藥物，與傳統(tǒng)的抗精神藥相比，丁苯那嗪不會(huì)引起遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙。。

理化性質(zhì)^[1]

丁苯那嗪(Tetrabenazine，TBZ，Ro1-9569)是苯并喹嗪類衍生物，它的化學(xué)名稱為2-氧-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，2，3，4，6，7-六氫苯并[α]喹嗪(見(jiàn)圖1)。丁苯那嗪于五十年代末在瑞士上市，最初用于精神分裂癥的治療。臨床使用一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，TBZ更是一個(gè)多巴胺受體阻斷藥。經(jīng)過(guò)測(cè)試發(fā)現(xiàn)TBZ具有更加廣泛的用途，特別是在運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)方面。2008年，TBZ成為美國(guó)首個(gè)通過(guò)FDA認(rèn)證用于治療亨廷頓舞蹈癥的藥物。丁苯那嗪主要通過(guò)可逆性的抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(VMAT2)來(lái)降低單胺類物質(zhì)，如5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素等，的供應(yīng)從而產(chǎn)生藥理活性。TBZ除了抑制VMAT2外，同時(shí)還對(duì)突觸前和突觸后多巴胺受體有一定的拮抗作用。

丁苯那嗪是一個(gè)安全有效的治療各種運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)障礙性疾病的藥物，與傳統(tǒng)的抗精神病藥相比，TBZ不會(huì)引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。然而，TBZ還是會(huì)帶來(lái)一些劑量相關(guān)的副反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜，帕金森綜合癥，抑郁，失眠和靜坐不能等，所有副反應(yīng)都是可逆的。雖然TBZ可能會(huì)引起一些副反應(yīng)，但是總的來(lái)說(shuō)還是相對(duì)安全的，出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)的幾率很小，具有較好的耐受性。

丁苯那嗪有2個(gè)手性中心：3位和11b位。因?yàn)?位和11b位的氫處于反式時(shí)是熱力學(xué)穩(wěn)定構(gòu)型，所以上市的TBZ是(3R，11bR)構(gòu)型和(3S，11bS)構(gòu)型的消旋體混合物。

丁苯那嗪在人體內(nèi)迅速代謝成為二氫丁苯那嗪(DTBZ)，這也是它的主要活性形式。因?yàn)門BZ是RR構(gòu)型和SS構(gòu)型的消旋體混合物，所以DTBZ也有四種形式：(+)-α-DTBZ(2R，3R，11bR)，(-)-α-DTBZ(2S，3S，11bS)，(+)-β-DTBZ(2S，3R，11bR)和(-)-β-DTBZ(2R，3S，11bS)。其中，(+)-α-DTBZ(2R，3R，11bR)與VMAT2具有最高的結(jié)合力，并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出遠(yuǎn)強(qiáng)于其他三個(gè)異構(gòu)體的藥理活性。相應(yīng)的，光學(xué)純的(3R，11bR)-丁苯那嗪的體內(nèi)藥理活性也應(yīng)該顯著強(qiáng)于(3S，11bS)-丁苯那嗪。而(+)-丁苯那嗪在體外活性測(cè)試中表現(xiàn)出的VMAT-2的親和力(Ki＝4.61nM)是(-)-丁苯那嗪(Ki＝11.20nM)的2.4倍。

制備^[2]

（1）四甲基甲二胺的合成

在1L三口瓶中，加入162g甲醛水溶液，冷卻至0～5℃后，緩慢滴加545g二甲胺水溶液。自然升溫到室溫（28℃），攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到0～5℃后，緩慢加入250g氫氧化鉀固體，分出有機(jī)相，用50g氫氧化鈉干燥。過(guò)濾后，常壓蒸餾有機(jī)相得到172g四甲基甲二胺，產(chǎn)率84%，HPLC純度99%。

（2）3?[(二甲基氨基)甲基]?5?甲基?2?己酮的合成

在1L三口瓶中，加入240mlN,N?二甲基甲酰胺和122g四甲基甲二胺，冷卻至0～5℃后，滴加94g乙酰氯，攪拌2小時(shí)。滴加123g5?甲基?2?己酮，緩慢升溫到70～75℃，攪拌8小時(shí)。降至室溫（28℃）后，加480ml水，再加入200ml乙酸乙酯和100ml1M鹽酸。分層后，水相用4M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到10～11，再用乙酸乙酯（150ml×3）萃取，合并有機(jī)相濃縮后減壓蒸餾（20mmHg，95～105℃）得到120g3?[(二甲基氨基)甲基]?5?甲基?2?己酮，產(chǎn)率64%，HPLC純度99%。

（3）丁苯那嗪的合成

攪拌下，將358g6,7?二甲氧基?3,4?二氫異喹啉鹽酸鹽和236g3?[(二甲基氨基)甲基]?5?甲基?2?己酮加入到1000mL水中。再加1g丁苯那嗪晶種，室溫下攪拌72小時(shí)。減壓過(guò)濾得到大量固體，用300mL水洗，再用300mL正庚烷洗，50度真空干燥16小時(shí)得到347g黃色固體丁苯那嗪，產(chǎn)率86%，HPLC純度99%。

丁苯那嗪的拆分：

丁苯那嗪0.3g(0.95mmol)和(+)-樟腦磺酸0.11g(0.48mmol)溶于適量丙酮中，回流30分鐘后，冷卻析晶，過(guò)濾得到白色晶體(3R，11bR)-丁苯那嗪·(+)-樟腦磺酸鹽(0.10g)，[α]D25： +33.2(MeOH)； 1HNMR(300MHz，MeOD)δ： 6.85(s，1H)， 6.82(s，1H)， 4.64-4.39(m，1H)， 4.06-3.68(m，7H)， 3.53-3.30(m，3H)， 3.23-2.99(m，3H)， 2.73-2.57(m，2H)， 2.34(t，1H，J＝9.3Hz)， 2.28(t，1H，J＝9.4Hz)， 2.20-1.49(m，9H)， 1.22-1.16(m，1H)， 1.09(s，3H)， 0.98-0.91(m，6H)， 0.82(s，3H)。

該鹽經(jīng)解離后所得到的(3R，11bR)-丁苯那嗪游離堿的ee值為98.4％。

主要參考資料

[1]姚彰彧. (2010). 光學(xué)純丁苯那嗪的不對(duì)稱合成嘗試. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 41(4), 321-325.

[2] 劉洋(編譯), & 胡春(審校). (2009). 丁苯那嗪（xenazine）. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 19(1), 80-80.

[3] 楊久匣, 張玉萍, 張紅苗, & 晏培. (2009). 治療舞蹈病藥物——丁苯那嗪. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 44(12), 959-960.