5750-76-5/2，4，5-三氯嘧啶的主要應(yīng)用

背景及概述^[1]

2，4，5-三氯嘧啶是一種新型活性染料中間體原料和抗菌消炎新化學(xué)藥的合成原料，隨著新型活性染料和抗菌消炎新藥銷量的不斷增加，其合成所需的原料2，4，5-三氯嘧啶的需求也在不斷的增長(zhǎng)，因此對(duì)其合成進(jìn)行研究，研發(fā)出適合工業(yè)化大生產(chǎn)的綠色新工藝顯得尤為迫切。目前該產(chǎn)品國(guó)內(nèi)公司基本采用傳統(tǒng)工藝，生產(chǎn)條件苛刻，對(duì)環(huán)境污染較嚴(yán)重。

制備^[1]

一種2，4，5-三氯嘧啶化合物的制備方法，其特征是：包括如下步驟：在溶劑二氯乙烷中，投入5-氯尿嘧啶和氯化亞砜，保溫回流反應(yīng)，回流完畢，加入水，分去水層，然后進(jìn)行蒸餾，蒸去二氯乙烷，得2，4，5-三氯嘧啶。5-氯尿嘧啶與氯化亞砜的摩爾比為1：1-30；保溫回流反應(yīng)時(shí)間為1-60小時(shí)。

應(yīng)用^[2-5]

2，4，5-三氯嘧啶是一種新型活性染料中間體，其應(yīng)用舉例如下：

1）制備蛋白激酶抑制劑，以2-(異丙基磺?；?苯胺、2，4，5-三氯嘧啶及5-甲基-2-異丙氧基-4-(4-吡啶基)苯胺(4)為起始原料，一鍋法發(fā)生反應(yīng)，制備得到5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺?；鵠苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；在二氧化鉑的催化下加氫還原，得到最終化合物色瑞替尼。此制備方法簡(jiǎn)便易行、收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

2）制備抗腫瘤藥物色瑞替尼中間體。在強(qiáng)堿條件下以鋅鹽為催化劑，催化2-(異丙基磺酰基)苯胺與2，4，5-三氯嘧啶為原料生成2，5-二氯-N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺。本發(fā)明方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中采用貴金屬Pd的缺點(diǎn)，且無需使用昂貴的含磷配體，反應(yīng)條件溫和，收率較高，具備工業(yè)化應(yīng)用前景。

3）制備Brigatinib關(guān)鍵中間體(II)。所述制備方法包括：將2-碘苯胺與二甲基氧化膦在催化劑、縛酸劑作用下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，不經(jīng)分離直接與2，4，5-三氯嘧啶進(jìn)行取代反應(yīng)。然后經(jīng)萃取、水洗、干燥、抽濾、濃縮得到粗品，通過重結(jié)晶得到(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(II)。本發(fā)明將兩步反應(yīng)采用均相“一鍋法”代替，中間不需要分離純化，縮短步驟并簡(jiǎn)化操作，收率比現(xiàn)有技術(shù)提高；同時(shí)以重結(jié)晶代替柱層析純化，減少了溶劑消耗和“三廢”排放，適合工業(yè)化生產(chǎn)

4）制備2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮及中間體。主要解決現(xiàn)有合成方法單線合成路線過長(zhǎng)以及存在的分離純化困難，產(chǎn)率低，合成成本高，適用性不廣等技術(shù)問題。該工藝方法是以2，4，5-三氯嘧啶為原料，通過與甲硫醇鈉發(fā)生取代反應(yīng)生成中間體2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶，然后與芳香胺發(fā)生取代反應(yīng)后生成中間體2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶；然后將甲硫基水解后生成中間體2-芳香胺基-4-羥基-5-氯嘧啶；羥基化合物在三氯氧磷作用下生成二氯代物；最后在氯化氫乙酸乙酯的作用下與胺發(fā)生取代反應(yīng)得到2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮。

主要參考資料

[1] CN201210345286.82，4，5-三氯嘧啶化合物的制備方法

[2] CN201510976563.9一種蛋白激酶抑制劑的合成方法

[3] CN201810633899.9一種制備抗腫瘤藥物色瑞替尼中間體的方法

[4] CN201710984185.8一種Brigatinib關(guān)鍵中間體的均相“一鍋法”制備方法

[5] CN200910057529.62-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮及中間體的合成方法