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在現(xiàn)代化工制藥中，1-叔丁氧羰基哌嗪扮演著非常重要的角色，因?yàn)樗呛芏噫?zhèn)咳藥、抗過敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物、多種農(nóng)藥等的重要基礎(chǔ)化學(xué)原料。由于其用途廣泛，需求量不斷增加，所占各種藥品的成本比重偏高，所以降低1-叔丁氧羰基哌嗪的工業(yè)化成本具有非常重要的工業(yè)化價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
目前合成1-叔丁氧羰基哌嗪方法主要是用無水哌嗪滴加二碳酸二叔丁酯選擇性反應(yīng)將哌嗪一頭的氮保護(hù)起來，從而使另一頭的氨基去跟另外的基團(tuán)反應(yīng)，這樣的反應(yīng)方法，哌嗪的兩頭都會(huì)接上二碳酸二叔丁酯，提純時(shí)必須用大量的水來洗滌，這樣就降低了產(chǎn)品的收率；也增加了三廢處理成本，且該工藝原料成本高。也有人由哌嗪出發(fā)，與冰醋酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，無水乙醇作為溶劑，再加入二碳酸二叔丁酯通過?；磻?yīng)，最后經(jīng)甲苯抽提得到1-叔丁氧羰基哌嗪粗品；后處理中，以乙酸乙酯為萃取劑，除去未反應(yīng)的原料與其他雜質(zhì)。最后得到合格的1-叔丁氧羰基哌嗪產(chǎn)品。這種方法雖然提高了哌嗪上1的選擇性，但是以無水哌嗪為主要原料，成本較高，而且使用了甲苯，對工作人員身體健康構(gòu)成威脅。
現(xiàn)提供一種新的合成方法，該合成方法具體包括如下步驟：
向二乙醇胺中加入氯化芐，加熱至回流狀態(tài)反應(yīng)1～1.5h，冷卻至23～28℃，加入氯化亞砜，待反應(yīng)完全后通液氨反應(yīng)2.5～3.5h，冷卻至23～28℃，加入二碳酸二叔丁酯攪拌反應(yīng)0.5～1h，通入氫氣脫芐基，即得產(chǎn)物1-叔丁氧羰基哌嗪，其中氯化芐與二乙醇胺的摩爾量之比為0.8～1.2∶1，優(yōu)選1∶1；氯化亞砜與二乙醇胺的摩爾量之比為1.2～1.8∶1，優(yōu)選1.5∶1；液氨與二乙醇胺的摩爾量之比為2～4∶1，優(yōu)選3∶1；二碳酸二叔丁酯與二乙醇胺的摩爾量之比為0.8～1.3∶1，優(yōu)選1∶1。
所述的氯化芐采用滴加的方式加入二乙醇胺。
所述的通液氨的時(shí)間控制在2.5～3.5h。
所述的二碳酸二叔丁酯以滴加的方式加入，溫度控制在10～30℃
有益效果：由于哌嗪上有兩個(gè)活性相同的氨基，本發(fā)明合成方法利用芐基將哌嗪的一個(gè)氮原子保護(hù)起來，選擇性地留下一個(gè)活潑氨基，提高了反應(yīng)的選擇性，使反應(yīng)過程中幾乎無副產(chǎn)物產(chǎn)生，無三廢排放，每步均能定量反應(yīng)。較之現(xiàn)有技術(shù)，本合成方法可大幅降低原料成本；反應(yīng)步驟少，反應(yīng)時(shí)間短；每步反應(yīng)的后續(xù)處理方法較簡易。
方法1：在反應(yīng)瓶中加入1摩爾的二乙醇胺，攪拌滴加等摩爾的氯化芐，升溫至回流狀態(tài)反應(yīng)1小時(shí)，至室溫(約25℃)繼續(xù)滴加1.5摩爾的氯化亞砜，待反應(yīng)完全后，加水100毫升洗滌，水層用50毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，減壓脫去有機(jī)相中的乙酸乙酯(溫度控制在60℃，蒸出乙酸乙酯留待下次套用)，向有機(jī)相通液氨3摩爾(約3小時(shí)完成)，液體冷卻至室溫，分去水層得芐基保護(hù)的哌嗪，繼續(xù)滴加1摩爾二碳酸二叔丁酯，溫度控制在25℃左右，滴完攪拌反應(yīng)半小時(shí)，通入氫氣脫芐基，即得產(chǎn)物1-叔丁氧羰基哌嗪，收率96％。
方法2：在反應(yīng)瓶中加入1摩爾的二乙醇胺，攪拌滴加0.8摩爾的氯化芐，升溫至回流狀態(tài)反應(yīng)1.5小時(shí)，至室溫(約25℃)繼續(xù)滴加1.2摩爾的氯化亞砜，待反應(yīng)完全后，加水100毫升洗滌，水層用50毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，減壓脫去有機(jī)相中的乙酸乙酯(溫度控制在60℃，蒸出乙酸乙酯留待下次套用)，向有機(jī)相通液氨2摩爾(約3.5小時(shí)完成)，冷卻至室溫。繼續(xù)滴加0.8摩爾二碳酸二叔丁酯，溫度控制在10℃，滴完攪拌反應(yīng)半小時(shí)，通入氫氣脫芐基，即得產(chǎn)物1-叔丁氧羰基哌嗪，收率92％。
[1] 姚建華, 華林玲. 一種1-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法: CN.