57248-88-1 / 帕米膦酸鈉的說明書

背景及概述^[1][2]

帕米膦酸鈉(aminopropanediphosphonate,pamidronete,APD)是有效抑制骨吸收的焦磷酸鹽類似物,對磷酸鈣具有很強(qiáng)的親和性,其抑制羥磷灰石結(jié)晶吸收比抑制形成和生長的需要量低很多,故小劑量即可產(chǎn)生療效。APD在碳鏈末端引入氨基,生物活性大大增強(qiáng),其抑制骨吸收作用比依屈膦酸鈉(etidronate)強(qiáng)100倍,比氯屈膦酸鈉(clodronate)強(qiáng)10倍。APD作為骨吸收抑制劑,用于治療腫瘤高血鈣、Paget's病和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移,療效顯著,副作用小。

帕米膦酸鈉

應(yīng)用^[3]

用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的過度溶解性骨破壞及其并發(fā)癥,如骨痛、高鈣血癥、病理性骨折;Pagets病的骨病變;也可用于骨質(zhì)疏松癥。

帕米膦酸鈉具有鎮(zhèn)痛作用，李衛(wèi)平等選擇常規(guī)篩選動(dòng)物,隨機(jī)將其分成正常組和實(shí)驗(yàn)組(每組10只),制備小鼠扭體、熱板及電嘶叫疼痛模型,并觀察APD對這3種模型的影響。結(jié)果表明,帕米膦酸鈉靜脈注射2.5、15、30mg/kg,可劑量依賴性地抑制小鼠扭體反應(yīng),明顯延長小鼠熱板的舔足反應(yīng)潛伏期,顯著提高小鼠電嘶叫刺激閾值,證明帕米膦酸鈉具有較好的鎮(zhèn)痛作用。

制備^[2]

1、溶劑法

將氯苯和 β-氨基丙酸加熱 ,在充分?jǐn)嚢柘碌渭尤然?,保溫反應(yīng)后 3 h , 分出氯苯, 慢慢滴加水 ,攪拌下升溫反應(yīng)后 ,冷凍析晶,過濾, 得帕米膦酸 .然后將帕米膦酸與氫氧化鈉反應(yīng), 得五水帕米膦酸二鈉。反應(yīng)式為：

2、熔融法

將 β-丙氨酸與亞膦酸混合后加熱使其熔解 , 在熔融狀態(tài)下反應(yīng) , 然后水解 ,得到帕米膦酸, 再與氫氧化鈉發(fā)生中和反應(yīng)生成帕米膦酸二鈉 , 并結(jié)合五分子的水形成相應(yīng)的水合物。工藝反應(yīng)原理為：

作用特點(diǎn)

帕米膦酸鈉能牢固地吸附在骨小梁表面,形成一層保護(hù)膜,選擇性地阻擋破骨細(xì)胞的骨溶解作用,并有抑制破骨細(xì)胞發(fā)育成熟、抑制其向骨表面移動(dòng)的作用,而對破骨細(xì)胞無細(xì)胞毒作用。其抗骨溶解能力為羥乙雙膦酸鹽的100倍,為氯甲雙膦酸鹽的10倍,是目前發(fā)現(xiàn)的唯一有修復(fù)骨溶解病灶的雙膦酸鹽制劑。其特點(diǎn)是:使用方便,只需每月靜脈滴注1次;劑量小,治療劑量15～90mg,遠(yuǎn)低于氯甲雙膦酸鹽的900～3000mg;起效快,單次靜脈滴注后起效時(shí)間為3～7d;有效時(shí)間長,作用持續(xù)時(shí)間10d～1a,平均28d;耐受性良好,不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

藥代動(dòng)力學(xué)

帕米膦酸鈉在血漿內(nèi)迅速清除,血漿半衰期0.8～2h,輸入后2～3h可達(dá)穩(wěn)態(tài)的體內(nèi)濃度。血漿蛋白結(jié)合率54.0%,當(dāng)血鈣濃度高于正常時(shí),結(jié)合率上升;骨結(jié)合率50%,藥物在骨的積累量與累積劑量及骨病變范圍相關(guān)。該藥未發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)進(jìn)行代謝,20%～55%的藥物在72h后以原形從尿中排出。

不良反應(yīng)

常見一過性輕度發(fā)熱和淋巴細(xì)胞減少,輕度低血鈣和低磷酸血癥,一般無癥狀。少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度惡心、胸痛、胸悶、頭暈乏力及輕微肝、腎功能改變等;偶見靜脈滴注局部反應(yīng)、發(fā)熱、一過性肌肉疼痛、中度低鈣血癥、血小板減少等。帕米膦酸鈉的不良反應(yīng)比較少見,主要有輕度的惡心、胸痛、胸悶、頭暈、乏力及輕微肝、腎功能改變,偶有發(fā)熱反應(yīng)。

申淑景等的臨床研究中有2例患者在應(yīng)用帕米膦酸鈉后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)混合性呼吸困難,持續(xù)時(shí)間較長,經(jīng)一般治療均無效,停藥2周～3周后都自動(dòng)消失。因此,對并發(fā)心肺疾患的患者,在應(yīng)用帕米膦酸鈉時(shí)應(yīng)留意這種比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述癥狀,最好停用。另有1例2次應(yīng)用不同廠家生產(chǎn)的帕米膦酸鈉后均出現(xiàn)相同的神經(jīng)精神癥狀,程度不一,肯定為帕米膦酸鈉所致,機(jī)制尚不清楚。鎮(zhèn)靜劑對緩解神經(jīng)精神癥狀有效。

禁忌證

對雙膦酸鹽過敏的患者禁用;懷孕和哺乳期婦女禁用。①帕米膦酸鈉需以不含鈣的滅菌溶液稀釋后即時(shí)緩慢靜脈滴注,不能與含鈣制劑混合使用;②不能與其他雙膦酸類藥物合并使用;③用于治療高鈣血癥時(shí),應(yīng)注意補(bǔ)充液體,使每日尿量>2L;④使用本品過程中應(yīng)注意監(jiān)測鈣、磷等電解質(zhì)水平;⑤本品不可用于兒童,腎功能損傷者慎用。

臨床評(píng)價(jià)據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道,帕米膦酸鈉可明顯減少腫瘤性骨溶解所造成的骨痛和骨折,有效率25%～46%。對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,每2周使用1次帕米膦酸鈉30mg,治療6個(gè)月后,25%的患者出現(xiàn)明顯的骨修復(fù)征象。對腫瘤所致的高鈣血癥,Ralston等研究表明,其降低和維持正常血鈣的有效率80%～100%。

主要參考資料

[1]金懋林, 楊伯琴, & 雷蘭英. (1998). 帕米膦酸鈉治療骨轉(zhuǎn)移引起疼痛的療效觀察. 中華腫瘤雜志(4), 310-312.

[2] 方閱, & 歸成. (2002). 帕米膦酸鈉的藥理研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展. 中國藥房, 13(12), 757-758.

[3] 李麗, 錢曉萍, & 劉寶瑞. (2013). 化療聯(lián)合應(yīng)用帕米膦酸鈉治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效. 江蘇醫(yī)藥, 39(1), 33-35.