57149-07-2 / 萘哌地爾的藥理作用

萘哌地爾
【概述】[1] 萘哌地爾( Naftopidil) 為選擇性的α1受體拮抗劑，能夠抑制α1受體引起的血壓上升，并兼有鈣離子拮抗作用。藥效學試驗表明，本品對多種高血壓動物模型有降壓作用，降壓持續(xù)時間長，降壓時不引起反射性心動過速，多次口服給藥未見明顯的首劑效應和耐藥現(xiàn)象。萘哌地爾也可治療前列腺肥大。萘哌地爾是由德國 Bring Mannheim 公司研制開發(fā)，日本旭化工業(yè)公司于 1999 年首次上市。
【藥品概述】[1]
中文名: 萘哌地爾
英文名：Naftopidil
別 名：博帝、帝爽、格瑞佳、那妥、疏爾、金腺舒、司坦迪、再暢
分子式：C24H28N2O3
分子量：392.50
結構式：

【合成路線】[1] 根據文獻報道，可由中間體Ⅰ、Ⅱ合成萘哌地爾Ⅲ。如下圖所示：

可采用一灼燴的工藝操作，工藝簡單。由于采用相轉移催化劑，可使反應溫度降至室溫進行，條件溫和且環(huán)氧化合物收率較高，因而選擇該合成路線進行研究。合成的化合物Ⅰ可以不經純化直接進入下一步反應，提高收率?；衔铫衽c化合物Ⅱ的最佳反應摩爾比為 1: 1。最佳反應溫度為 60℃ (回流狀態(tài)) 。以 1-萘酚計，總收率71.4%合
成路線下圖:


【手性拆分】[2]萘哌地爾屬于苯哌嗪類衍生物，其結構中含有一個手性碳原子，因而具有一對對映異構體，目前以消旋體形式應用于臨床。。盡管對映體的物理化學性質幾乎完全相同，但是它們的生化、藥理及毒理作用卻可能存在很大差別。因此，建立萘哌地爾的拆分方法，對其深入研究對映體的藥效研究很有必要。手性拆分對于制藥工業(yè)和藥理學研究非常重要。手性藥物的拆分方法主要包括HPLC，GC，CE等。
【藥理】[3][4] 萘哌地爾是一種新型的 α1受體阻斷劑，除選擇性作用于α1受體外，同時具有阻斷鈣通道及興奮 5-HT1A受體作用。因此，除降低外周阻力、減少靜脈回流而降壓外，亦可減慢心率、減弱心肌收縮力及提高室顫閾值。對血小板聚集也有抑制作用。與其他5-HT1A受體阻斷劑一樣，可緩解前列腺增生病人的排尿不暢。用藥后可顯著降低腎血流阻力，增加腎血流量及腎小球濾過率，增加尿量。對心輸出量、心率無明顯影響。口服F為80%～90%，分布廣泛，空腹時Tmax為服藥后30～60 min，進餐可使藥物吸收延遲但不影響吸收度。在肝代謝，主要代謝產物去甲基萘哌地爾和苯羥基萘哌地爾仍有活性。原藥及活性代謝物T1/2為7～10 h?；钚源x物從糞便排出體外，無活性代謝物從尿排泄，腎功能對藥物作用無影響。
【臨床評價】[3]萘哌地爾50 mg，qd，治療WHOⅠ期、Ⅱ期高血壓患者，6 周后外周血管阻力明顯下降，治療前后心輸出量、左室射血分數(shù)和心率無明顯變化。25～50 mg，qd，單獨或與利尿劑合用，為期1年，降壓作用穩(wěn)定，不易產生耐受性，血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂均無異常變化。25～75 mg/d治療良性前列腺增生，用藥4～6 周后尿路梗阻癥狀明顯改善，殘留尿量及尿道關閉時最大壓力顯著降低。不良反應發(fā)生率為哌唑嗪的1/3。
【適應證】[5]
1.用于治療原發(fā)性高血壓。
2.用于緩解良性前列腺增生引起的尿路梗阻癥狀。
【用法用量】[5]口服給藥。
1.原發(fā)性高血壓：初始劑量為一次25 mg，一日2次，用藥2周后可根據血壓下降程度調整劑量。
2.良性前列腺增生引起的尿路梗阻癥狀：初始劑量為一次25 mg，一日1次，劑量可根據臨床療效作適當調整(間隔1～2周)，一日最大劑量不得超過75 mg。
3.老年患者應從低劑量(一日12.5 mg)開始用藥
【注意事項】[5][6]
1.肝功能損傷者慎用，重癥心腦血管疾病患者初次使用時應慎重。
2.本品服用初期及用量劇增時，能引起直立性低血壓，導致頭昏、起立性眩暈，故高空作業(yè)及駕駛員應慎用。
3.服用期間，應注意血壓變化，發(fā)現(xiàn)血壓降低時，應酌情減量或停止使用。
4.患嚴重心、腦血管疾病及肝功能不全的患者禁用。
5.服用本品后有發(fā)生直立性低血壓的可能性，應在睡前服用本品。
【不良反應】[5][6]在治療范圍內(25～100 mg/d)，首劑體位性低血壓、反射性心動過速發(fā)生率較低。其他不良反應可有頭暈、頭痛、面紅、胃部不適、心悸、下肢浮腫等。一般較輕，持續(xù)時間短，發(fā)生率低。
【藥物相互作用】[7]本品與利尿劑和降壓藥合用，具有協(xié)同降壓作用，必須合用時本品應減量。進食對本品的吸收影響較小。
【制劑規(guī)格】[5][6][7]片劑：12.5 mg;25 mg。膠囊劑：25 mg。

【參考文獻】
[1]江立新,韋亞鋒. 萘哌地爾合成工藝研究[J]. 安徽醫(yī)藥,2014,06:1028-1030.
[2]何小梅,姚譽陽,Ndorbor Theophilus,何華,駱雪芳,肖得力,熊雄. 替考拉寧手性柱高效液相色譜法拆分萘哌地爾對映體及分離機制[J]. 分析化學,2013,08:1188-1193.
[3]周文,周序斌,韓文修 主編.最新藥物手冊.濟南：山東科學技術出版社.2005.第314-315頁.
[4]戚瑋琳,范維琥,戚文航. 萘哌地爾的藥理學研究和臨床應用[J]. 中國新藥雜志,2001,08:579-582.
[5]陳吉生 主編.新編臨床藥物學.北京：中國中醫(yī)藥出版社.2013.
[6]張慶憲 主編.常用新藥精匯手冊.鄭州：河南科學技術出版社.2009.第151頁.
[7]任娟清 主編.實用藥物手冊.濟南：山東科學技術出版社.2012.第1354-1356頁.