57090-88-7 / 1H-咪唑-4-甲腈的制備

背景及概述^[1][2]

1H-咪唑-4-甲腈是非常重要的醫(yī)藥中間體，到目前為止，僅在US2009/101921234A中揭示其制備方法：4-咪唑甲酸酯，濃氨水和氯化銨反應(yīng)形成4-酰胺咪唑，4-酰胺咪唑與氰化劑反應(yīng)形成1H-咪唑-4-甲腈，但其原料不易獲得，價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。為了適應(yīng)市場需求，研究開發(fā)一種原料易得，工業(yè)化過程簡單，成本較低的1H-咪唑-4-甲腈的制備方法迫在眉睫。

1H-咪唑-4-甲腈

制備^[2]

①1H-咪唑-4-甲醛的制備，步驟如下：

在500ml四口瓶中，依次加入25.1g(0.254mol)4-羥甲基咪唑和125.5g甲醇，4-羥甲基咪唑和甲醇的質(zhì)量比為1:5，攪拌均勻，于室溫加入66.3g(0.762mol)二氧化錳，4-羥甲基咪唑、二氧化錳的摩爾比為1:3，加料完畢，升溫至70℃反應(yīng)6小時(shí)，然后將反應(yīng)液降溫到25℃，過濾除去錳泥，濾液為1H-咪唑-4-甲醛反應(yīng)液(0.229mol)，收率90％，直接合成下一步。

②4-甲肟基咪唑的制備，步驟如下：

將步驟①所得1H-咪唑-4-甲醛反應(yīng)液(0.229mol)攪拌降溫到25℃，緩慢加入鹽酸羥胺19.1g(0.275mol)，1H-咪唑-4-甲醛、鹽酸羥胺的摩爾比為1：1.2，控制溫度30℃，室溫保溫2小時(shí)，經(jīng)脫溶，得粘稠狀釜液4-甲肟基咪唑(0.227mol)，收率99％，直接合成下一步。

③1H-咪唑-4-甲腈的制備，步驟如下：

將②步驟得粘稠狀釜液4-甲肟基咪唑(0.227mol)，加入乙酸酐69.5g(0.681mol)，所述脫水反應(yīng)反應(yīng)條件：4-甲肟基咪唑、乙酸酐的摩爾比為1：3，升溫到100℃，保溫反應(yīng)1小時(shí)，減壓蒸餾乙酸酐，蒸餾結(jié)束后，控制溫度≤30℃滴加25％的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值為8.0，然后加入乙酸乙酯萃取兩次，萃取層合并再加入25％的氯化鈉水溶液洗滌兩次，洗滌后得油層減壓蒸餾乙酸乙酯，再加入甲苯脫水，脫水完成后甲苯中就有大量固體析出，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，干燥得17.6g1H-咪唑-4-甲腈含量97％，收率81％。

主要參考資料

[1]韓曉東, 張洪學(xué), & 姜殿平. (0). 一種1H-咪唑-4-甲腈的制備方法.

[2] 楊勇, 張洪彬, & 王峰. (2012). 咪唑類化合物的合成與表征. 化學(xué)工程與裝備, 000(012), 18-19.

[3] 陳永江, 王麗華, 周紅, & 王從站. (2009). 尼羅替尼的合成. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 40(6), 401-403.