56839-43-1 / 鹽酸乙哌立松的合成方法

背景技術(shù)

鹽酸乙哌立松是一種中樞性肌肉松馳藥，用于改善頸項肩臂綜合癥、肩周炎、腰痛癥的肌緊張狀態(tài)，同時改善腦血管障礙、頸椎病、手術(shù)后遺癥、外傷后遺癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、嬰兒大腦性輕癱、脊髓小腦變性癥、脊髓血管障礙、亞急性脊髓神經(jīng)癥的痙攣性麻痹。

本發(fā)明涉及關(guān)鍵三步，一是哌啶鹽酸鹽制備，二是曼尼希堿合成，三是乙哌立松成鹽。通過專利檢索，目前鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法仍未見專利報到。綜上所述，本發(fā)明的技術(shù)方案具有新穎性及創(chuàng)造性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其涉及關(guān)鍵三步，工藝全面，操作簡便，總收率達到75%以上，實現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。

為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下工藝步驟:

步驟a、哌啶鹽酸鹽制備:取21份重的哌啶，投入28份重的無水乙醇中，開啟攪拌，滴加34份重的質(zhì)量分數(shù)為37%以上的濃鹽酸，控制反應(yīng)過程中的溫度在90°C以下，PH2?5時即為反應(yīng)終點；反應(yīng)完畢回收乙醇，冷卻降溫到8?10°C析晶，離心，即得哌啶鹽酸鹽；步驟b、曼尼希堿合成:取16份重的異丙醇、36份重的對乙基苯丙酮、26份重的哌啶鹽酸鹽、7份重的多聚甲醛，依 次投入并攪拌均勻，95?100°C回流5小時，反應(yīng)完畢回收異丙醇，然后趁熱加入100份重的水攪拌、溶解、冷卻，用20份重的異丙醚抽提、除雜二次，水層用50%氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH8?11，再分別用100份重的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入13份重的無水硫酸鈉攪拌脫水8小時，過濾，濾液回收二氯甲烷，即得液體狀曼尼希堿；

步驟C、乙哌立松成鹽:在曼尼希堿液中加入56份重的丙酮，攪拌溶解，然后通入氯化氫氣體成鹽；反應(yīng)過程中監(jiān)測PH值，當PH2?6時終止反應(yīng)，離心分離，即得鹽酸乙哌立松粗品；

步驟d、精制:取步驟c中得到的鹽酸乙哌立松粗品，加入60份重的無水乙醇和66份重的丙酮，攪拌溶解；加I份重的活性炭，57?60°C回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻到8?10°C，放置結(jié)晶16小時，離心結(jié)晶，35?40°C干燥3小時，即得鹽酸乙哌立松。

所述的步驟a中析晶的最佳溫度為9°C。

所述的步驟a中的最佳反應(yīng)終點為PH3?4。

所述的步驟b中加入氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH的最佳值為PH9。

所述的步驟c的中最佳反應(yīng)終點為PH4。

本發(fā)明的有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實現(xiàn)哌唳鹽酸鹽的制備。2、通過步驟b能夠進一步實現(xiàn)曼尼希堿合成。3、步驟c可得到鹽酸乙哌立松粗品，該步驟操作簡單、實用。4、通過步驟d能夠精制得到鹽酸乙哌立松。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，總收率達到75%以上，防止了有效成分的浪費。且本發(fā)明工藝全面，操作簡便，便于實現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。

生產(chǎn)方法

一種鹽酸乙哌立松的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下工藝步驟:

步驟a、哌啶鹽酸鹽制備:取2.1 kg的哌啶，投入2.8 kg的無水乙醇中，開啟攪拌，滴加3.4 kg的質(zhì)量分數(shù)為37%以上的濃鹽酸，控制反應(yīng)過程中的溫度在90°C以下，PH2時即為反應(yīng)終點；反應(yīng)完畢回收乙醇，冷卻降溫到8°C析晶，離心，即得哌啶鹽酸鹽；

步驟b、曼尼希堿合成:取1.6 kg的異丙醇、3.6 kg的對乙基苯丙酮、2.6 kg的哌啶鹽酸鹽、0.7 kg的多聚甲醛，依次投入并攪拌均勻，95°C回流5小時，反應(yīng)完畢回收異丙醇，然后趁熱加入10 kg的水攪拌、溶解、冷卻，用2 kg的異丙醚抽提、除雜二次，水層用50%氫氧化鈉中和并調(diào)節(jié)PH8，再分別用10 kg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3 kg的無水硫酸鈉攪拌脫水8小時，過濾，濾液回收二氯甲烷，即得液體狀曼尼希堿；步驟C、乙哌立松成鹽:在曼尼希堿 液中加入5.6 kg的丙酮，攪拌溶解，然后通入氯化氫氣體成鹽；反應(yīng)過程中監(jiān)測PH值，當PH2時終止反應(yīng)，離心分離，即得鹽酸乙哌立松粗品；步驟d、精制:取步驟c中得到的鹽酸乙哌立松粗品，加入6 kg的無水乙醇和6.6 kg的丙酮，攪拌溶解；加0.1 kg的活性炭，57°C回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻到8V，放置結(jié)晶16小時，離心結(jié)晶，35°C干燥3小時，即得鹽酸乙哌立松。

通過實施例1能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實現(xiàn)哌啶鹽酸鹽的制備。2、通過步驟b能夠進一步實現(xiàn)曼尼希堿合成。3、步驟c可得到鹽酸乙哌立松粗品，該步驟操作簡單、實用。4、通過步驟d能夠精制得到鹽酸乙哌立松。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，總收率達到75%，防止了有效成分的浪費。且本發(fā)明工藝全面，操作簡便，便于實現(xiàn)鹽酸乙哌立松的工業(yè)化生產(chǎn)。